转载来源：中国医学论坛报
痴呆是对渐进式退行性脑综合征的统称，会影响患者的记忆、思维、行为和情感。阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆是最常见的痴呆类型，占痴呆病例的90%。
国际阿尔茨海默病协会（ADI）将每年9月定为“世界AD月”。今年世界AD月的主题是——每3秒钟，世界上就有1个人患上痴呆。
① 2018年的全球痴呆患病人数为5000余万，这一数字预计每20年翻一番，如果不在世界范围内实施有效的降低痴呆风险策略，到2050年，这一数字将达到1.52亿；
② 大多数痴呆患者生活在低收入和中等收入国家，预计到2050年，一些低收入和中等收入国家的痴呆患者人数将增加5倍，而高收入国家痴呆患者的数量预计也将翻一番；
③ 2018年，痴呆造成的全球经济负担超过1万亿美元，超过了包括苹果和微软在内的全球最大公司的市值。痴呆已被认为是21世纪最严重的健康危机之一。
ADI表示，目前对于痴呆的诊断还很不及时。在高收国家，痴呆患者的诊断率不到一半，而在低收入和中等收入国家，痴呆患者的诊断率只有1/10。
2017年5月，世界卫生组织（WHO）通过了“全球公共卫生领域应对痴呆行动计划（2017-2025）”，要求WHO的全部194个成员国在7个方面展开行动，即痴呆的认识、风险降低、诊断、照料、治疗、照料者支持以及研究。
然而，挑战是巨大的，行动是迟缓的。
虽然全球已投入大量资金来加速寻找痴呆的有效干预和治疗方法，但几乎所有的尝试均以失败告终，目前的痴呆治疗方法仅能提供非常有限的临床获益。
为此《阿尔茨海默病与痴呆》（Alzheimers Dement）杂志在2018年“世界AD月”特刊中发表了题为《基于美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）研究框架的AD治疗药物研发的前景与挑战》文章。
文章指出，尽管近年的AD治疗药物临床试验多以失败告终，但延缓患者失能症状的发生和进展仍然是AD治疗的重要策略和目标。对于近年药物研发领域不尽如人意的结果，相关学术会议和组织已经广泛讨论了其中的原因，总结起来包括：① 错误的药物；② 错误的剂量；③ 错误的靶点；④ 错误的研究设计；⑤ 错误的疗效评价方法；⑥ 错误的分析方法；⑦ 错误的疾病阶段（如太早或太晚）；⑧ 招募和入组问题；⑨ 不能容忍的耐药性；⑩ 错误的疾病概念模型（conceptual model）；⑪ 错误的患者；⑫ 错误的试验组织和统筹。
基于以上结论，研究者对AD治疗药物的研发进行了重新思考，提出以下关键问题：
①我们从这些试验中学到了什么；
② 为寻找到有效的疾病修饰疗法，我们还需要做些什么；
③ 是否需要改变此前对于AD病理机制的假设？
在NIA-AA 2018年发布的新的AD研究框架中，AD的定义更加关注尸检或体内生物标志物的病理过程，AD的诊断不再基于临床表现。这个从综合征到生物结构的转变很重要，这意味着在研究框架内的AD诊断将集中在患者个体的生物标志物上，为发现针对 AD诊断、检测和管理的有效干预方法提供了新的前景和方向。
北京协和医院神经科高晶教授：期待AD病理学新标准能带来不一样的临床试验结果
既往大部分抗AD药物临床试验，其入组标准都比较宽泛，即患者具有痴呆症状，并且磁共振成像（MRI）未发现其他明显病变或仅有海马萎缩。但其实海马萎缩的诊断特异性并不高，2011年NIA-AA发布的AD病理学标准中强调，除了内侧颞叶萎缩外，内侧顶叶萎缩对AD的诊断同样重要。当然，不论是颞叶萎缩还是顶叶萎缩，过去的AD诊断标准都是基于结构影像学的诊断。而随着尸检研究的发展，研究者发现，原来诊断为AD的患者中存在多种其他类型痴呆，真正的AD患者占比很低。以这种诊断标准入组的研究对象，其真正的痴呆类型不明确，会影响对试验结果的正确判断。
2018年，NIA-AA 发布了新的用于AD研究的病理学标准，新标准强调AD的生物学标志，更加注重Aβ和tau蛋白的证据，比如脑脊液中Aβ42和tau的变化以及正电子发射体层摄影（PET）-Aβ/tau的变化。新标准可以在一定程度上解决AD治疗药物临床试验的入组对象问题。现在新开展的临床试验，都是以新的AD病理学标准作为入组依据，入组标准更严格，患者的诊断一致性更好，也许会得到与既往不同的研究结果。
此外，AD治疗药物临床研究的结果与研究的观察期有关。日本的一项研究在延长了观察期后发现，其治疗效果有所改善。我们团队在进行临床研究时也发现了类似现象：在临床研究中，如果患者在随访1年时的简易精神状态评价量表（MMSE）评分下降超过3分，通常被认为是治疗无效，但我们会对这些患者继续延长治疗，随访到2~3年后，发现其实治疗是有效的。
目前临床用于AD治疗的药物主要是改善突触传递的乙酰胆碱酯酶抑制剂，属于对症治疗，虽然有些研究发现，这类药物在发挥药理作用时可能会在一定程度上减少Aβ沉积，但Aβ毕竟不是其主要靶点。
而与上述药物治疗相比，对AD患者的正确照料其实帮助更大。
照料者不应总是指出患者的错误或希望患者改正错误，而是应该多表扬患者。
适当的爱抚可以缓解AD患者的焦虑。例如，患者有时会因为做不对事情或者“帮倒忙”而感到焦虑不安，如果照料者批评他，他就会恐慌、甚至发脾气；而如果照料者对患者拉拉手、摸摸背，让他觉得安定，就能使患者平静下来。
此外，照料者可以将认知康复训练融合到对AD患者的日常照料中，避免到医院进行枯燥单调的认知训练。患者在医院接受了完整的认知功能评价后，照料者就了解了患者保留的和已丢失的认知功能。对于已丢失的认知功能，照料者不必再去让患者学习，也不需要针对这些丢失的能力对患者进行测试和练习（这会对患者造成打击），而是应该对患者尚且保留的认知功能加强训练。
本文节选自《中国医学论坛报》9月24日A4版；
由中国医学论坛报 刘金 整理、刘孝炎 制图；
数据来自 科睿唯安Cortellis临床试验数据库。