据诺贝尔奖官网消息，瑞典斯德哥尔摩当地时间1日中午11时30分(北京时间17时30分)，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）。
生理学或医学奖也是每年诺贝尔奖颁发的第一个奖项，中国科学家屠呦呦曾于2015年获得该奖项。
今年的获奖者“创立了癌症疗法的一个全新理念”，“通过激发我们免疫系统内在的能力来攻击肿瘤细胞”，他们的发现是“我们在与癌症战斗过程中的一个里程碑”。今年这一奖项的获得者因PD-1抑制剂的有关研究举世闻名。
什么是PD-1抑制剂？
据北京科技报报道，肿瘤免疫治疗（Immuno-Oncology，IO）是通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。
肿瘤免疫治疗的代表性“PD-1/PD-L1药物”是当前肿瘤治疗领域中最具前景的方向之一。
2015年8月20日，近91岁高龄的美国前总统吉米·卡特宣布自己确诊罹患晚期黑色素瘤，转移到脑中的4个瘤块约2毫米大小，准备向世界告别。幸运的是此时“神药”横空出世，他在PD-1药物的治疗下，3个月之后肿瘤奇迹般的消失了。直到今天，并无任何复发迹象。
上市仅仅几个月， 美国默沙东的Keytruda就荣获2015美国盖伦奖（Prix Galien Award） 最佳生物技术产品奖（Best Biotechnology Product）。该奖项被誉为医学界的“诺贝尔奖”， 用以表彰对人类健康带来深远影响的杰出新药发现， 是药物研发领域的最高殊荣。
从此，针对肺癌、淋巴瘤、肝癌、胃癌、结直肠癌等十多个恶性肿瘤的一系列临床试验大获成功。一个全新时代开启了，治愈肿瘤不再是梦。
原来，肿瘤细胞为了逃避人体免疫的追杀，在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，相当于一个假的“身份证”。这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫系统产生“这是良民”的错觉，从而放过肿瘤细胞，任其疯狂繁殖。
而PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助恶性肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“金蝉脱壳”。
PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“欺骗的伪装”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。
如今，肿瘤免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的又一重要手段。但PD-1/PD-L1抑制剂在临床实践中却面临很多的问题，比如治疗周期长，进口药物费用高昂（美国的治疗费用大约15万美金/年，相当于人民币接近100万）。中国目前看一年的费用也在50万人民币上下。贵也就算了，关键是——还不是对每个患者都有效！
针对大部分实体瘤，PD-1抗体的有效率大概10%-50%。用在不合适的人身上，不但不能缓解病情，还可能延误病情，造成疾病加重。
国内已有4家药企提交上市申请
在肿瘤免疫治疗领域，PD-（L）1抑制剂自问世以来就受到药物研发者热切关注。根据Research and Markets发布的报告显示，2017年到2025年PD-（L）1单抗市场将以23.4%的复合年增长率增长，预计峰值能达到350亿美元。庞大的市场引发了国内外大小企业激烈的争夺战。
今年7月，默沙东PD-1单抗Keytruda(即帕博利珠单抗注射液)在国内获批上市，成为继百时美施贵宝Opdivo之后第2个正式在中国上市的PD-1/PD-L1单抗类药物。
作为已经在欧美市场得到高度认可的靶点，PD-1/PD-L1自然也成为国内生物公司的首选目标。 据不完全统计，目前国内共有30余家企业参与PD-1/PD-L1领域的竞争，其中4家已经提交上市申请（包含1家撤回申请）、18家正在进行临床、9家申报临床后等待批准。其中：
恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，君实生物的特瑞普利单抗和信达生物的信迪利单抗等三大国产PD-1抗体药物已被列入CDE今年4月发布的《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示（第二十八批）》的名单中。百济神州也于8月30日提出了BGB-A317的新药申请。
此外，基石药业、康宁杰瑞、嘉和生物、誉衡药业(002437,股吧)、复星医药(600196,股吧)旗下的复宏汉霖、丽珠集团(000513,股吧)、科伦药业(002422,股吧)、百奥泰等在内的多家医药企业，分别向监管部门提交临床或注册申请，目前处于不同的开发阶段。
由于目前靶向抗肿瘤发品种、靶点过于集中，未来上市产品同质化程度将会比较严重。
据中国证券网，有行业分析人士表示，同一靶点前3家上市产品几乎可以完全占领整个市场，第四、第五家若有雄厚财力和销售渠道可以不亏钱或微赚，其余的几乎是稳亏不赚。
面对一个靶点一窝蜂的申报现状，《药品审评审批信息公开管理办法（征求意见稿）》要求，“公开同一品种申报企业数量3家以上的药品名单，引导申请人有序研发和理性申报。”
华人科学家陈列平贡献巨大
然而，在美日科学家获得诺贝尔奖背后，与诺奖失之交臂的华人科学家陈列平的贡献不应被忽略。当然，陈列平的成就治病救人，远比诺奖重要。
陈列平，1957年出生，1982年本科毕业于福建医科大学医疗系，在北京协和医学院研究生学习，后获美国费城Drexel大学博士学位。曾在美国施贵宝药厂任研究科学家。后在梅奥医院/医学院和约翰霍普金斯大学任教，现为美国耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授，免疫学，皮肤病学和肿瘤内科学教授，耶鲁肿瘤中心免疫学主任。
陈列平的实验室提出肿瘤微环境中存在“肿瘤免疫逃逸关键分子”的假设，首先鉴定了第一个此类分子PD-L1并发明了用抗体封闭PD-1/PD-L1结合来治疗肿瘤的方法。
这些发现为目前抗免疫逃逸肿瘤治疗方法奠定了理论和实践的基础。
由于这些开拓性的发现，2014年陈列平与其他三位科学家一同分享了肿瘤免疫治疗领域的顶级科学奖——威廉 科利奖（William B. Coley Award），并于2016年年初获美国免疫家学会史坦曼大奖（AAI-Steinman Award）。
据此原理研发的抗癌药，PD-1/PD-L1抗体，对多种晚期癌症有显著疗效，被誉为“肿瘤治疗抗生素”。
陈列平的发现让人类第一次看到了癌症治愈的曙光。从当初的假设到取得如今的成功，陈列平经历了超过20年的“孤独”研究生涯，最困难的时候，只有他自己的实验室相信这个研究方向富有前景。
▲耶鲁大学肿瘤免疫中心主任陈列平
掀开肿瘤免疫治疗的新篇章
据《知识分子》报道，早在上世纪90年代，陈列平的实验室就揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子——PD-L1 受体，从而为抗 PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。
高中时代的陈列平，是篮球田径的好手，他对体育运动的兴趣一直保持到现在。对数学的浓厚兴趣，曾一度让他理想成为“一名高中数学老师”，从没想过成为医生或从事医学研究。1977 年恢复高考后，他从插队的农村考进福建医科大学学医，用他的话来说“这是意外”。
大学毕业之后， 陈列平做过一段时间的临床医生并考入北京协和医学院，研究免疫学。1986 年他来美国攻读实验病理学博士学位和从事博士后研究，结业后并没有立即进入学术界，而是在制药公司百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)从事基础和肿瘤免疫学研究以及药物研发工作。
但 1997 年，他面临着一个艰难的抉择：百时美施贵宝关闭了公司整个肿瘤免疫治疗研发部门，如果他选择留下，得放弃原先的研究，从事小分子药物的研发。当时肿瘤靶向药物的研发是肿瘤治疗的主流方向，如日中天，成为各大制药公司的宠儿，肿瘤免疫治疗的曙光暂未出现，被冷落一旁。
陈列平毅然离开了百时美施贵宝，到梅奥医疗中心(Mayo Clinic)建立一个新的实验室，之后又搬到约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins School of Medicine)。在这段时间里，他的实验室终于揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子，从而为抗 PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。
从免疫学诞生之日起，其就是一门基础理论和临床应用并行的科学。早在 20 世纪 50 年代，科学家就发现人体的免疫系统可对生长的肿瘤产生反应，并可抑制其生长。这些反应具体表现是，在肿瘤中常常可以看到大量的淋巴细胞存在（或浸润），并且在病人血液中也可分离到有能力杀死肿瘤的淋巴细胞。
然而令科学家困惑的是，这些免疫反应在绝大多数情况下无法扼制肿瘤生长。这就形成了一种奇特的现象： “你打你的， 我长我的”，这种现象被称之为“肿瘤免疫逃逸”。
近几十年的临床实践也证明，肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的重要原因，阐明肿瘤免疫逃逸的分子机制不仅仅是肿瘤免疫学的理论问题，还和临床肿瘤治疗密切相关。
因为当时肿瘤免疫逃逸的关键机制不清楚，免疫学的主流研究集中在用增强免疫反应的办法来克服肿瘤免疫逃逸，包括肿瘤疫苗、细胞因子、转输细胞治疗、去除调节淋巴细胞等。
上世纪90年代早期，陈列平就提出肿瘤微环境中存在免疫逃逸关键分子的假设，并集中力量鉴定这类分子。1999 年到 2002 年间，陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为 B7-H1（现在又称 PD-L1），并证明此分子的过度表达，选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。
他的实验室还和其他实验室共同发现 B7-H1 (PD-L1) 通过结合 PD-1 对免疫细胞的激活起抑制作用。
根据这些发现，陈列平及其团队首先发明用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合，发现其在小鼠模型中可抑制肿瘤生长，这为抗 PD-1/PD-L1 抗体药物的临床研究奠定了坚实的基础。
受到这些发现的鼓舞，2006 年，他在约翰霍普金斯医院发起并帮助组织了第一个抗体治疗的临床实验，由此掀开了肿瘤免疫治疗一个划时代的篇章。现在，PD-1/PD-L1 抗体被誉为“肿瘤治疗抗生素”。
来源：每经网、知识分子
编辑：云中鹿
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