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来源：免疫时间
近年来，肿瘤药物研发在国内可以说是非常火热，尤其在肿瘤免疫治疗药物方面已经出现严重的“扎堆”现象，但这也推动了相关领域临床研究，带来了更多患者治疗数据。
其中，晚期非小细胞肺癌的转化研究得到众多临床专家关注。中华医学会全国呼吸分会肺癌学组委员、上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科主任高蓓莉在近期举办的亚洲肺癌大会分享了她的心得。
中华医学会全国呼吸分会肺癌学组委员、上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科主任高蓓莉
“其实，转化医学提出的背景就是基础研究与临床应用脱节，科研投入与产出严重失衡。”高蓓莉一针见血地指出，尽管疾病机制的研究越来越深入，但并没有带来新的诊断、治疗、预防的方法，以致投入远远大于产出。为此，学界提出转化医学的概念，构建临床实践与基础研究之间的循环式的研究体系。
就肿瘤领域而言，近10年已有多起与转化医学相关的事件，其中典型的如肺癌EGFR突变与厄洛替尼疗效的研究，如大规模细胞系筛查发现了治疗NSCLC的ALK抑制剂，免疫治疗的检查点抑制剂，基因工程改造的T细胞，还有从循环肿瘤细胞中研发个体化驱动的肿瘤模型用于前瞻性药物测试等等。
而肺癌精准医学转化研究的典范，莫过于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）疗效预测标志物的确认。2002年IRESSA在日本首次获批后，学界围绕吉非替尼疗效预测的的指标到底是EGFR蛋白表达、EGFR基因拷贝数还是EGFR突变争议不断，临床医生也缺乏特定标准来筛选吉非替尼治疗的优势人群。直到2009年发表的一篇随机对照研究（IPASS研究），确认了EGFR突变为EGFR-TKI疗效预测因子，由此开启了非小细胞肺癌的靶向治疗时代。
ALK驱动基因及ALK-TKI则是另一个典范。“可以说ALK通路从诊断、临床研究到最后获批，转化医学发挥着非常关键的作用。”高蓓莉梳理道，1994年在间变性大细胞淋巴瘤中发现NPM-ALK融合，2005年发现克唑替尼，2007年在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合，随后在克唑替尼Ⅱ期临床PROFILE 1001和 PROFILE 1005印证了对ALK阳性非小细胞肺癌的作用，最后在2011年克唑替尼获得美国FDA批准。
在高蓓莉看来，目前靶向药物耐药机制的探索也正践行着转化医学的做法。通过临床明确靶向耐药机制，从而催生克服耐药的新一代靶向新发。不仅如此，对EGFR、KRAS、ALK等多种突变分子的研究，也让学界重新定义了非小细胞肺癌分型。
“以驱动基因为基础大大缩短了肺癌新发时间。”高蓓莉指出，在多变量模型中，根据个体化状态的药物分类是唯一与临床药物研发总时间更快相关的独立因素。2016年发表的一项统计显示，靶向个体化药物与靶向非个体化药物、细胞毒药物相比，从研发到获批的时间分别是64.6个月、87.1个月及112.7个月。
“目前肺癌转化研究热点主要聚焦在免疫治疗。”高蓓莉分析指出，其中最大的原因是所有的癌症都有从免疫治疗中潜在获益的可能。 “免疫分子标志物和免疫耐药机制，是肺癌免疫转化研究的热点。”
与靶向治疗不同，免疫治疗的敏感性和耐药性由肿瘤细胞和肿瘤微环境多种因素决定。高蓓莉建议，肺癌免疫治疗方面的转化研究可重点放在免疫分子标志物、联合治疗策略、全程化管理以及耐药性等问题。
其实，在目前的肺癌临床研究和治疗中，肿瘤细胞及肿瘤微环境异质性的问题带来诸多挑战，如耐药性、新靶点鉴定及确认，还有特殊部位如脑转移等。“这些不管靶向药还是免疫药都难以回避的问题，需要有更多转化研究进行解决。” 高蓓莉强调道。她认为，可以把达尔文的进化理论应用于癌症研究领域，将广泛存在的肿瘤异质性解释为，在基因组不稳定性和遗传变异的影响下，接受外在的筛选压力（药物、环境等），而选择出不同的细胞亚群。2017年发布了两个成果的TRACERx研究就证明了肿瘤异质性的存在，这项针对原发非小细胞肺癌的前瞻性研究，通过对病灶的多点动态取样，从时间空间上阐明肿瘤的进化历程。不仅证实肿瘤进化导致瘤内异质性普遍存在，还发现亚克隆拷贝数改变与更短的DFS相关。
由此来看，肿瘤进化也有可能成为新的转化研究风潮。尽管靶向治疗对于肿瘤驱动基因通路效果显著，但由于肿瘤的分支进化，最终会出现耐药。而追踪肿瘤进化，联合治疗可提高疗效，延长生存。对此，高蓓莉提供了两种思路，一是通过监测肿瘤在靶向治疗下的进化，发现原发耐药、获得性耐药的原因；另一种则是针对不同亚克隆联合靶向药物治疗，以克服肿瘤进化。她建议，可结合靶向肿瘤进化的治疗策略，如调制基因组不稳定、针对克隆突变、针对主干突变、组合方法、预防联合治疗以及自适应等，进一步地进行转化研究。
编辑：罗晶