生物类似物——“一致性评价”

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生物类似物：在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

FDA批准诺华旗下Sandoz生产的阿达木单抗类似物Hyrimoz(adalimumab-adaz)上市，用于治疗类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强制性脊柱炎、成人克罗恩病、溃疡性肠炎、斑块状银屑病等8种适应症。Hyrimoz是FDA继安进Amjevita（2016/9/23）、勃林格殷格翰Cyltezo（2017/8/25）之后批准的第3个阿达木单抗类似物。

Humira的2017年全球销售额是184.27亿美元。2018H1的98.94亿美元销售收入中，药王地位不可撼动。

1相似性评价原则

• 对全面的药学比对试验研究显示候选药与参照药相似，并在非临床阶段进一步证明其相似的，可按生物类似药开展后续的临床比对试验研究与评价。

• 对不能判定相似性且仍按生物类似发的，应选择敏感的技术和方法，继续设计针对性的比对试验研究以证明其相似性。

• 药学比对试验研究显示的差异对产品有影响并在非临床比对试验研究结果也被证明的，不宜继续按生物类似发。对按生物类似发的应慎重考虑。

2药学对比性研究

• 工艺研究

候选药的生产工艺需根据产品特点设计，可以与参照药保持一致，对于不一致的，应分析对质量相似性评判的影响。

• 分析方法

首先考虑采用与参照药一致的方法。对采用其他技术和方法的，应提供依据。对某些关键的质量属性，应采用多种方法进行比对试验研究。

• 特性分析

评估每一个质量特性（理化性质、生物学活性、纯度与杂质、免疫学特性）与临床效果的相关性，并设立判定相似性的限度范围。应根据各质量特性与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重（Tier评级）。

• 质量指标

候选药质量指标的设定和标准应符合药品管理相应法规的要求，并尽可能与参照药一致。

• 稳定性研究

按照有关的指导原则开展对候选药的稳定性研究。对比对试验研究，应尽可能使用与参照药有效期相近的候选药进行。

• 其他研究

针对宿主细胞、制剂处方、规格、内包装材料应与参照药一致。对不一致的，应有恰当的理由。

• 药学研究相似性的评价

1）对综合评判候选药与参照药之间无差异或差异很小的，可判为相似；2）对研究显示有差异，评判为不相似的，不宜继续按生物类似发。3）对研究显示候选药与参照药之间存在差别，且无法确定对药品安全性和有效性影响的，应设计试验研究证实其对药品安全性和有效性的影响。

3制质量属性Tier分级及评估

4非临床对比性研究

• 非临床研究和评价（1）

对药学比对试验研究显示候选药和参照药无差异或很小差异的，可仅开展药效动力学（简称药效，PD）、药代动力学（简称药代，PK）和免疫原性的比对试验研究。对综合评判候选药与参照药之间无差异或差异很小的，可判为相似。

• 非临床研究和评价（2）

对体外药效、药代和免疫原性试验结果不能判定候选药和参照药相似的，应进一步开展体内药效和毒性的比对试验研究。若研究显示有差异，评判为不相似的，不宜继续按生物类似发。

5临床对比性研究

• 临床药理学评估

对前期研究结果证明候选药与参照药之间无差异或差异很小，且临床药理学（药代动力学、药效动力学）比对试验研究结果可以预测其临床终点的相似性时，则可用于评判临床相似性。

• 有效性、免疫原性及安全性评估

1）对前期比对试验研究显示存在不确定性的，则应当开展进一步临床安全有效性比对试验研究；2）当非临床免疫原性比对试验研究结果提示相似性时，可仅开展针对性的临床免疫原性比对试验研究；若不能提示临床免疫原性应答的，临床免疫原性试验的设计应考虑对所产生的抗体分别进行候选药和参照药的交叉反应测定，分析其对安全有效性的影响。

6相似性评估

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