CDE文章|抗抑郁药的药物临床试验技术指导原则要点及讨论

Key points and discussion of the technical guidance for drug clinical trials of antidepressants

中国新药杂志 2018年 第27卷 第23 期

耿莹，张豪，赵德恒，杨志敏

国家药品监督管理局药品审评中心

抑郁症是一种常见的心境( 情感) 障碍，以情绪低落、思维迟缓、意志力减退为主要临床表现，可伴有焦虑、激越、木僵、精神病性症状和自杀行为等。

据世界卫生组织( WHO) 统计数据显示，全球抑郁症患病人数已达3.5 亿，近10 年来增速约18%。

抑郁症患者自杀率比一般人群高约20 倍，每年因抑郁症自杀死亡的人数高达100 万。目前，抑郁症位列全球疾病负担第4 位。预计到2030 年，抑郁症将跃居全球疾病负担首位。在中国，抑郁症患者已达5 400 万，疾病负担越发明显。

探索抑郁症的病因与发病机理是科学家们一直以来的追求。2018 年2 月15 日，浙江大学医学院胡海岚教授及其团队在《Nature》杂志发表了题为《Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression》的文章。

文中阐述了有关抑郁症的神经编码模式、氯胺酮快速抗抑郁机制、胶质细胞调节神经元放电导致抑郁的分子机制等一系列重要新发现，推进了人类关于抑郁症病因与发病机理的认知，也为新型抗抑郁药物的研发提供了新的思路。

抑郁症作为精神科药物研发最活跃的适应证领域，其注册临床试验数量多，与国际药物临床研究方法学的进展衔接最为紧密。近些年，已有多个国内企业自主研发的抗抑郁药获得临床试验批件，预期不久将进入Ⅲ期临床试验阶段。

然而，国际上专门针对抗抑郁药的药物临床试验的技术要求非常有限。

截止目前，传播相对广泛的是欧盟于2013 年发布的抗抑郁药临床观察指南，其中内容并非完全适用于我国实践。

为鼓励我国抗抑郁药的研发，提高研发的质量和效率，国家药品监督管理局药品审评中心( CDE) 起草了《抗抑郁药的药物临床试验技术指导原则》( 以下简称指导原则) 。指导原则已于2018 年2 月27 日正式发布，供药品研发单位和临床研究单位参考。

本文将介绍指导原则中的要点内容，并做简要讨论。

指导原则主要适用于在我国研发的抗抑郁创新药，着重对确证性临床试验设计的考虑要点提出建议。

2. 1 研究目的

抑郁症包括核心症状和伴随症状。抑郁症的临床治疗目标主要包括急性期控制症状和维持期减少复发。

抗抑郁药的确证性临床试验设计应紧紧围绕以上2 个方面，回答相关具体问题。

因此，指导原则中建议，抗抑郁药的确证性临床试验设计应包括2 个维度: 

① 症状维度: 证明药物对抑郁症核心症状的治疗作用; 或者证明在治疗核心症状基础上对伴发症状的治疗作用。

② 疗程维度: 首先证明药物在急性期的治疗作用，然后证明药物减少复发的治疗作用; 或者序贯性证明药物在急性期及其后持续的治疗作用。

2. 2 受试人群

指导原则中对于如何筛选受试者给出了明确建议。除了已经被广泛公认的采用精神疾病的诊断和统计手册( Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM) 诊断系统进行受试者筛选之外，还对受试者疾病的严重程度进行了规定。

建议选择中度及中度以上严重程度的抑郁症患者作为受试者，并给出了相应量表评分的推荐界值。

通常，确证性临床试验的目的是为药品注册上市服务，确证性试验的设计应最大程度地模拟临床治疗实践。

因此，试验中的受试者应尽可能与药品的目标适应证人群一致，受试者筛选标准应与目标适应证人群特征相对应。

对于抑郁症来说，去医院就诊并被建议接受规律服药治疗的患者的疾病严重程度通常已达到中度及中度以上。因此，抗抑郁药的确证性临床试验推荐选择此类型患者作为受试者。

另一个原因是，从疾病特征的角度考虑，轻度抑郁症患者的症状波动性大，容易受到非药物治疗因素的影响。

在临床试验中，轻度严重程度的受试者的安慰剂效应更为明显且难以预测，从而影响到对试验药物安全有效性的评价。

 2.3 对照药

在确证性临床试验中，对照药的选择非常关键。推荐在抗抑郁药的确证性临床试验中采用与阳性药对照的设计。

可以是与阳性药对照的优效性试验，也可以选择非劣效设计。如果选择与阳性药对照的非劣效设计，需要加入安慰剂组，也就是常说的三臂试验。

需要注意的是，三臂试验的目的不在于试验药与安慰剂比较，而是考察试验药与阳性对照药在临床安全有效性方面的差异是否可以被接受，安慰剂是作为试验内部质量控制的标准( 检测灵敏度) 。

因此，为了最大限度地将试验药的治疗特点展现出来，也为了能尽可能全面地了解试验药的优劣势，建议选择已上市的、具有完整充分可靠的上市前临床安全有效性数据的( 或充分可靠的循证证据的) 、药理机制类似的药物作为阳性对照药。

对于安慰剂的使用，各国监管机构的建议不尽相同。综合分析现阶段我国抗抑郁创新药的研发现状和试验条件，认为安慰剂平行对照的试验设计更适合于剂量探索试验，并不推荐用于大样本的确证性临床试验。

主要原因是，目前抗抑郁药的治疗机制/靶点并未有大的突破，即使是抗抑郁创新药，多数仍以已知的单胺能受体为对象调节神经递质水平。

在我国，已有多个这种作用机制的药物上市，经过多年临床验证，疗效确实、安全性可控。因此，对于新开发的药物，仅证明相比于安慰剂的疗效差异是不够的，应在确证性临床试验中证明在安全有效性方面优于或非劣于已上市的药物。

2.4 评估指标

评估指标的选择是决定试验成败的关键。对于抗抑郁药的药物临床试验来说，评估工具和指标已较明确。

主要疗效终点的评估推荐使用目前通行的、经过验证的、具有良好信效度的量表: 汉密尔顿抑郁量表( Hamilton rating scale for depression，HAMD) 或蒙哥马利—艾斯伯格抑郁量表 ( Montgomery-sberg depression rating scale，MADRS) 。

需要注意二者在评估维度方面的差异，在选择时，应予以考虑，在方案中应予以说明。除此之外，基于主要疗效指标( 量表评分) 计算所得的有效率、缓解率和复发率，是体现人群获益的指标，在药品上市后的临床诊疗实践中具有重要的指导与参照意义，因此，应作为关键次要疗效指标进行统计与分析。

随着对疾病认识的进展和临床试验理念的扩充，一些新型评估工具及相应的评估指标会进入到抗抑郁药的临床研究中。

在没有确定理论依据和充分实践经验的前提下，不建议采用新型的评估工具及相应的评估指标作为主要疗效终点，但是，鼓励将其纳入次要终点进行评估与分析。

在抗抑郁药的确证性临床试验中，建议对已知的或可预期的与药理机制相关的安全性风险进行全面监测，同时，结合试验目的、试验设计、受试者特征等综合考虑其他潜在的安全性风险。应制定试验中的风险管理计划并严格执行。

2. 5 试验类型

短程试验与长程试验的划分与研究目的相呼应。短程试验主要以证明药物在急性期阶段的治疗作用为目的。观察期( 双盲治疗期) 通常需要6 ～ 8 周，观察对一次抑郁发作期的症状控制。

长程试验主要以证明药物减少复发的作用为目的。观察期通常不少于6 个月。6 个月并非强制规定的截止时间点，建议根据药物特征和研究目的，确定合理的观察期。通常，长程试验有2 种设计方法，平行对照试验和随机撤药试验。

前者一般用于序贯性证明药物在急性期及其后持续的治疗作用时，后者一般用于单独证明药物减少复发的治疗作用时。

2.6 合并治疗

在设计试验方案时，应对合并用药进行明确严格的规定。如前文所说，确证性临床试验的设计应尽可能模拟真实的临床治疗实践。

对于抑郁症患者来说，常伴有焦虑、失眠等症状，抗焦虑药或镇静药的使用在抑郁症患者中非常普遍。

在抗抑郁药的确证性临床试验中，并不绝对禁止抗焦虑药和镇静药的使用，但是，必须在试验方案中明确说明，包括允许使用的诊断标准、时限、剂量、用法等，用药信息应详细记录，在试验报告中应对合并用药对评价试验药物安全有效性的影响进行充分的分析与讨论。

同理，对于其他已在临床上广泛使用或开始使用的辅助治疗方法，因其本身可能对缓解抑郁症状有所助益，从而影响对试验药安全性和有效性的客观评价。建议根据药物特征及治疗定位，预先在试验方案中明确规定，并对试验过程中发生的所有辅助治疗方式进行详细记录。在试验结果分析时，分析讨论其对试验药安全有效性评价的影响。

2.7 特殊人群

抑郁症在老年人群( 世界卫生组织定义为≥65 岁) 及儿科人群中均有出现。

在抗抑郁药的研发过程中，应考虑纳入部分老年或儿科人群患者或者单独开展老年或儿科人群患者临床试验的可能性。鼓励在申请成人适应证时同时递交特殊人群临床研究计划。特殊人群的临床研究数据将为药品说明书中特殊人群用药信息和安全性警示信息提供更为可靠的依据。

2.8 数据和安全监察

在创新药或高风险药物的临床研究中，临床试验数据监察委员会( Data Monitoring Committee，DMC) 在保护受试者安全和数据完

整可信性方面起到了重要的作用。鼓励在抗抑郁药的确证性临床试验中纳入独立的DMC。

中国已于2017 年正式加入国际人用药品注册技术协调会( International Council for Harmonisation of Technical Ｒequirements for Pharmaceuticals for Human Use， ICH) ，此举意味着中国已经融入了国际化标准化的药品监管体系。

但是，在推荐国际标准的同时，仍需要针对具体适应证药物的临床试验制定更为细化的指南，为我国药品研发企业和临床研究

单位提供适宜本地化应用的指导性建议。

本次指导原则是中国首个由药品监管部门发布的抗抑郁创新药临床研究技术指南，囊括了基本的要点与原则。随着经验的积累与认识的深入，药品监管部门将对其进行修订与更新，同时，也将围绕抗抑郁药临床研究中一些关键问题与难点起草相关专项指南。

药品研发单位与临床研究单位是制药行业蓬勃发展的主力军。药品监管部门已建立沟通机制，鼓励药品研发单位和临床研究单位在药品研发的关键节点进行沟通交流，实现高效的问题解决与策略探讨，促进安全有效的抗抑郁药尽早上市应用于我国患者。

详见原文，中国新药杂志 2018年 第27卷 第23 期

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