人类漫漫的文明史同时也是一部与各种疾病瘟疫斗智斗勇的历史。细菌性感染严重威胁着人类的健康，而细菌疫苗则通过提高易感人群对病原菌的免疫能力，来降低感染的发病率，从而达到控制疾病的目的。在人类抵御疾病的历史上，1890年Emil和Kitasato发现注射低剂量白喉或者破伤风毒素的动物血清中会出现一种强的抗毒素，而这种抗毒素能够在培养过程中中和白喉或者破伤风毒素，这一发现奠定了免疫学的基础，“免疫接种”的概念也由此产生。
19世纪末巴斯德首次制备出人工减毒炭疽活疫苗，之后一直到20世纪初，细菌疫苗成为疫苗学的主要研究对象（图1），期间涌现出多种细菌疫苗。截止到2018年2月份，WHO统计全球能够使用的疫苗已经达到了70余种，其中细菌类相关疫苗占据了一半以上（图2）。随着人们生活水平的提升、对健康的重视，以及对疾病的认识，接种疫苗成为最有效最经济的疾病预防控制手段。本文就世界范围内上市的主要细菌疫苗和国内的主要厂商研发进度进行了汇总，如有不正确之处，还希望专家老师们指正。
图1.细菌疫苗出现时间
图2. WHO统计疫苗比例
目前经CFDA批准上市的细菌疫苗已经达到了19种，除了吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗（SANOFI PASTEUR S.A）（以下简称五联苗）和13价肺炎球菌多糖结合疫苗（Pfizer Limited）独家进口外，其它17 种细菌疫苗均能够自产。2017年国内一度出现五联苗供应的中断，使得当时国内的五联苗一针难求。从中检院的批签发数据发现，出现这种现象的原因主要是由于有8批次的五联苗没有通过中检院的批签发，而国内又没有功效一致的替代品（当然，选用民海的四联苗+免费的IPV疫苗或者其他多种疫苗联合施用方案也可以实现同等功效），使得其在短时间缺货。由此可以看到国内五联苗的源头市场的单一性带来的不确定性对人民群众生活的影响。统计过程中也发现国内生产细菌疫苗的厂家主要为中国生物技术股份有限公司（后文简称中生）下属企业以及部分的其它企业（表1）。
表1 我国上市的主要细菌类疫苗统计汇总
注：数据统计来源CFDA官网。
从统计的数据上可以发现，在细菌疫苗的品种上面，我国与发达国家基本上持平，基本上能够实现疫苗的供应和国家免疫接种计划。但是同时也存在一些差距我们应该理性的直视，比如发达国家已经普遍使用的五联苗、六联苗，肺炎结合疫苗等国内一直没有上市。此外，无论是巴斯德、GSK或者日本的疫苗厂商，其多联疫苗基本上都是以组分百白破疫苗为基础，而我国上市的唯一一个四联苗仍然是以传统的共纯化方法提取纯化百日咳的有效抗原。诺华采用反向疫苗学技术研制的B群流脑疫苗的成功上市标志着新技术在细菌性疫苗的贡献。美欧日批准上市的细菌疫苗汇总见表2-3。
表2. FDA批准上市的主要细菌疫苗
表3.EMA批准上市的主要细菌类疫苗
注：数据主要来源于FDA、EMA以及PMDA官网。
中国作为全球最大的人用疫苗生产国，每年疫苗批签发的总量维持在5～8亿人份左右。而近年来，我国疫苗批签发态势呈现小幅降落又在近两年略微上升（图3）。据中检院数据，2017年全年我国疫苗批签发品种有50种，共计7.12亿人份，其中细菌疫苗有19种（表4），共计2.55亿人份，占到了近3成。批签发量最多的数脑膜炎疫苗，占到了全年批签发细菌疫苗总量的47%。虽然巴斯德的五联苗有8批次的没有通过中检院的批签发，但是2017年仍然批签发了200多万（人份），为我国唯一的四联苗的近5倍，由此可见五联苗在我国的市场空间巨大。另外一个独家进口的辉瑞13价肺炎结合疫苗批签发量也有70多万（人份）。细菌疫苗批签发数据汇总见表4。
图3.2010 年至2017 年疫苗批签发情况
注：数据来源2017年中检院批签发年报
表4.2017年我国批签发细菌疫苗情况
注：数据来源2017年中检院批签发年报
放眼全球，细菌疫苗市场巨大，机遇与挑战共存。世界四大医药厂商，常年占据着全球疫苗市场的龙头。辉瑞独有的13价肺炎结合疫苗一直是全球疫苗市场中的拳头产品，在2016、2017年分别拿下57.18、56.1亿美元的销售额，成为当之无愧的销量冠军。与此同时，同为医药巨头的巴斯德表现也十分抢眼，2017年其百白破联合疫苗系列产品全球销售额也突破了20亿美元。2017年对GSK来说，脑膜炎疫苗也获得了巨大的收获，相比2016年，增长幅度达到了34%。MSD的23价肺炎疫苗也获得了大幅增长，具体情况见表5。
表5.四大医药巨头细菌疫苗全球销售情况
注：数据来源于2017年各大公司财报。
虽然国际巨头的势头很猛，国内疫苗相比发达国家存在一定差距，但是近年来已经有多家企业正在积极加大研发力度，试图打破西方发达国家的技术壁垒。同时伴随着国家的大力支持，国产疫苗也在进行升级换代，紧紧追赶发达国家的步伐。比如辉瑞的13价肺炎结合疫苗，目前国内已有多家公司申报了13价肺炎结合疫苗，其中玉溪沃森在2018年1月宣布公司的13价肺炎结合疫苗Ш期临床取得了理想的结果，已经开始上市申请，届时将成为中国第一，世界第二个肺炎结合疫苗，将为我国更多的婴幼儿提供安全充足的国产疫苗。
表6. 我国在研细菌疫苗统计汇总
注：数据来源药智数据（数据更新可能不及时，敬请原谅）。
此外，在多联苗疫苗大趋势的潮流下，我国疫苗研发企业也在积极备战。目前为止，我国的多联疫苗仅有北京民海生产的四联苗，相比较发达国家的五联、六联疫苗还是很捉襟见肘。而目前这一局势也有所改观，北京北生研生物制品有限公司的吸附无细胞百（三组分）白破-灭活脊髓灰质炎联合疫苗和中国医学科学院医学生物学研究所的无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗也开始了临床试验申请。技术更新的组分百白破联合疫苗也有多家公司进行了申报，其中北京北生研生物制品有限公司和天津康希诺均已经获得临床批件等，据悉国内有些厂家还布局了基因工程重组的广谱肺炎蛋白疫苗。总的来说，我国的疫苗产业正在朝向创新型，多竞争型发展，让我们看到一个生机勃勃的未来。
参考文献：
[1]. 傅国平. 细菌疫苗的发展历史及研究现状[D]. 重庆医科大学, 2013.
[2]. 张银川, 于晓辉, 张爱华,等. 疫苗品种与市场[J]. 生物产业技术, 2017(2):34-42.
附表：WHO成员国细菌疫苗接种情况汇总
注：数据来源WHO官网。
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