文：HERMIT
缩宫素的作用
缩宫素的作用
缩宫素，也叫催产素，是一个含有二硫键的环状九肽，主要分布在人和哺乳动物的下丘脑垂体后叶。在20世纪50年代科学家就确认了这种多肽的氨基酸序列并进行了化学合成。
1953年初du Vigneaud和Tuppyd等科学家第一次测定出了缩宫素的九个氨基酸序列[1]，其序列为：Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2，其中两个半胱氨酸的巯基环化形成一个二硫键结构（结构式见图1）。缩宫素的结构和抗利尿激素（Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2）非常相似。
图1 缩宫素的化学结构图
Scheme 1. The chemical structureof oxytocin
目前作为用于人体的药物，缩宫素常用于以下情况：
（1）引产；
（2）加强子宫收缩：在分娩过程中，如子宫收缩乏力时，需加强宫缩；
（3）预防及治疗母亲产后出血。
随着对缩宫素的研究越来越多，对它的认识也越来越深入。研究表明，缩宫素的功能不仅在于传统上的催乳、缩宫催产等功能，更对人们的社会行为有一定影响，譬如使人们相处融洽、“爱情保鲜”、有望于治疗毒品的成瘾性和一些精神类疾病，所以缩宫素在未来的用途将会越来越多，需求量会越来越大。
最近的研究已经开始探讨缩宫素对动物或人的各种社会行为的影响。它具有许多复杂的功能，如能协助母亲与婴儿建立链结，积极的社会交往，可能加速伤口愈合，缩宫素让人有一种知足感，减少动物或人的焦虑，增加平静感和对配偶的安全感[2]，出于这种原因，它有时被称为“爱情激素”。
缩宫素与动物的记忆和认知有一定的关系。学者研究表明，分布在不同部位的缩宫素具有不同的作用，例如杏仁核的缩宫素对社会认知和心情焦虑有一定影响；分布在下丘脑的缩宫素主要影响动物的性行为；海马区域的缩宫素可降低记忆，因为这方面的原因，所以缩宫素又被称之为“遗忘肽”。这种性质从另一个角度可以解释有利于减弱母亲对分娩时的疼痛感这种作用。
缩宫素对人或动物的消化作用也存在相关的影响。实验表明，缩宫素能抑制大鼠的胃运动、胃液分泌、摄食和饮水等。人的饱中枢位于下丘脑室旁核内的缩宫素神经元上，这种缩宫素的神经元调控饮食和消化过程，缩宫素通过它的受体来抑制胃液的分泌，所以在这方面，缩宫素又具有抗胃溃疡和促进溃疡愈合的作用[3]。
对于动物的心血管系统，缩宫素也有一定的作用。有研究指出，静脉注入缩宫素可使大鼠血压降低和心率减慢[4]。还有研究表明，缩宫素作为细胞生长和分化的诱导剂,对乳腺癌细胞具有抗增殖的作用，其作用是通过与促甲状腺激素受体(OTR)的结合实现的[5-6]。
缩宫素抑制阿片依赖和耐受。缩宫素可减轻动物对吗啡、海洛因、β–内啡肽和脑啡肽的耐受程度。有实验显示，给大鼠注射缩宫素后，大鼠对海洛因的主动服药量减少。缩宫素不仅抑制吗啡耐受的形成，还可影响动物对吗啡的依赖。McGregor[7]等人通过研究也表明，缩宫素是一种潜在的可治疗毒品成瘾的药物。
缩宫素与母性行为的形成有联系[8-10]。分娩期间脑脊液中缩宫素的浓度会增高,从而对母性行为产生主要影响。目前有两类实验支持这个结论，第一类实验是将缩宫素注入未交配过的老鼠或未妊娠的羊的脑室后它们会迅速产生母子亲近和哺育后代等母性行为；第二类实验是当将缩宫素抗体注入母亲的体内时它们会拒绝哺育其后代。还有其它很多针对于哺乳动物的研究也证实了同样的结果。
缩宫素对动物其他社会行为方面的影响。Calcagnoli[11]等科学家通过小鼠脑内室给药缩宫素，然后对小鼠的行为进行观察发现，缩宫素可以减少小鼠的攻击性，特别是可以降低那些攻击性强的老鼠的攻击性。另一方面，给老鼠注射缩宫素受体拮抗剂后发现，那些有攻击性的老鼠变得更有攻击性，但不能使那些温和的老鼠变得有攻击性。这些科学家通过一系列的实验推测，缩宫素以后有望治疗一些反社会性人格障碍，孤独症等精神疾病。Gurrieri[12]等的研究也表明缩宫素和孤独症缺失存在一定的关系。Poulin[13]等研究表明，缩宫素能减少人们的焦虑，让人们更热衷于帮助他人，更有爱心，使人保持身体健康。Sasayama等[14]的研究也表明，精神分裂患者和抑郁症患者脑脊髓液中的缩宫素水平非常低，患者的严重程度与缩宫素的低浓度呈正相关的关系。
缩宫素对促肾上腺皮质激素和促甲状腺素分泌和动物的性行为均有一定的影响[15-17]。
缩宫素主要在下丘脑室旁核(paraventricular,PVN)和视上核(supraoptic nucleus, SON)合成。缩宫素在动物体内的半衰期仅为3～10分钟，在高浓度时它的半衰期更短。
缩宫素神经元除集中分布在下丘脑的下丘脑室旁核和视上核外，中枢神经系统(centralnervous system, CNS)的其它区域也有缩宫素神经元，如视前区、前联合副核、下丘脑前区和外侧区、第三脑室周围、海马、杏仁核、中隔、黑质、脑干和脊髓等。下丘脑室旁核和视上核的缩宫素神经元发出的纤维投射到神经垂体的血管周围、正中隆起、室周器官、穹隆下器官和松果体等。另外，一些外周组织器官也可合成和分泌缩宫素，如子宫、胎膜、羊膜、黄体、肾上腺、胸腺、胰腺、睾丸、心脏等[18]。缩宫素神经元分布如此广泛，可以推断，缩宫素的作用也会随着对其不断的研究而不断有新的发现。
我国人用药每年的需求量较少，主要是作为兽用药，特别是出口到畜牧业发达国家的兽用原料药。随着缩宫素新作用的不断发现，需求量将会越来越多。
缩宫素的生物提取
缩宫素的生物提取
目前缩宫素的生产主要通过生物提取法。生物提取法中主要的相关杂质是加压素，缩宫素和加压素都为环状九肽，但是加压素碱性较强。将含有加压素杂质的垂体后叶提取液通入人造沸石的柱子时，加压素绝大部分被吸附，而缩宫素通过沸石柱而流出。流出的缩宫素溶液，用皂土处理后，可得较纯的缩宫素。从垂体后叶提取缩宫素的一般工艺如下：将垂体后叶干粉和石英粉约3:1加入到适量的蒸馏水中，在球磨中研磨提取，然后离心，收集上层清液。将处理好的人造沸石，加入0.2%左右的醋酸溶液，搅拌均匀后装入到交换柱中，待交换柱中的醋酸液下降到沸石表面以下少许距离时，关掉流速，加入提取液，然后以适当的流速让提取液通过柱子，直到上完所有的提取液，当柱中开始流出白色浑浊液时，立即收集。提取液上完后，继续加入蒸馏水，依然收集白色混浊液直到这种混浊液收集完全。收集液用冰醋酸调成酸性（pH约为3），冷藏过夜后过滤。然后将滤液在搅拌下，加入事先处理好的10%皂土浆，不停搅拌使缩宫素完全吸附到皂土上。吸附完全后，再用1%醋酸溶液将缩宫素洗脱下来。检测缩宫素的纯度，如果未达到要求，则用皂土多重复几次吸附与洗脱的过程，直到检测合格即得缩宫素溶液。
提取流程图如下：
图2 缩宫素的提取流程图
参考文献
[1]duVigneaud V, Ressler C, Trippett S. The sequence of amino acids in oxytocin,with a proposal for the structure of oxytocin . J. Biol. Chem. 1953-12, 205(2): 949–57
[2]Meyer,Dixie. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Their Effects onRelationship Satisfaction. The Family Journal. 2007, 15 (4): 392–397
[3]AsadM,Shewade D G,Kounaravelou K,etal.Gastric antisecretory and antiulceractivty ofoxytoncin in rats and guineapig[J].Life Sci, 2001,70(1):17-24
[4]PeterssonM. Cardiovascular effects of oxytocin [J].Prog Brain Res,2002,139(7):281-288
[5]SkerjancIS.Cardiac and skeletal muscle development in P19 embryonal carcinomacells[J].Trends Cardiovasc Med. 1999,9(4):139-143
[6]Cassonl P,Sapino A,Stella A,etal,Presence and significance of oxytocinreceptors in human neuroblastomas and glial tumor[J].Int Cancer1998,77(3):695-700
[7] McGregor, I.S. and M.T. Bowen, Breaking theloop:Oxytocin as a potential treatment for drug addiction. Horm. Behav., 2012,61(3):331-339
[8]Peltola Mikko, J., et al.,Motherhood and oxytocin receptor genetic variation are associated withselective changes in electrocortical responses to infant facial expressions[J].Emotion, 2014, 14(3):469-77
[9] Calcagnoli, F., et al.,Antiaggressive activity of central oxytocin in male rats[J]. Psychopharmacology(Heidelberg, Ger.), 2013. 229(4): 639-651
[10]Peltola Mikko, J., et al., Motherhood and oxytocin receptor genetic variationare associated with selective changes in electrocortical responses to infantfacial expressions[J]. Emotion, 2014,14(3):469-77
[11]Calcagnoli,F.,et al.Antiaggressive activity of central oxytocinin male rats. Psychopharmacology (Heidelberg, Ger.), 2013. 229(4):639-651.
[12]Gurrieri, F. and G. Neri, Defective oxytocinfunction: a clue to understanding the cause of autism? BMC Med., 2009. 7: No ppgiven
[13]Poulin, M.J. and E.A.Holman, Helping hands,healthy body? Oxytocin receptor gene and prosocial behavior interact to bufferthe association between stress and physical health. Horm. Behav., 2013. 63(3):510-517
[14] Sasayama, D., et al., Negative correlation between cerebrospinal fluidoxytocin levels and negative symptoms of male patients with schizophrenia. SchizophrRes, 2012. 139(1-3): 201-6
[15] Meddle SL.Dynamic changes in oxytocinreceptor expression and activation at parturition in the rat brain[J].Endocrinology.2007,148(10):5095-5104
[16] Matthews SG.Hypothalamic Oxytocin in thedeveloping ovine fetus interaction with pituitary adrenocorticalfunction[J].Brain Res,1999,820(6):92-100
[17] Nakashima T,Noguchi T,Furukawa T,etal.Brainoxytocin augments stress induced long lasting plasma adrenocorticotropichormone elevation in rat[J].Neurosci Lett, 2002, 321(3): 161-164.
[18] Petersson M.Oxytocin decreases plasma levels of thyriod stimulatinghormone and thyriod hormones in rats[J].Regul Pept,2002,108(3):83-87
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