糖尿病现有药物的个性化研究进展

2017年12月，国际糖尿病联盟（IDF）发布了全球第八版糖尿病地图。根据IDF数据显示，全球糖尿病成人患者达4.25亿，平均每11个人中就有1位患该病。其中，中国患病人数达1.14亿人，糖尿病负担最重。

从全球糖尿病患病率来看，2017年糖尿病患病率（20-79岁）约为8.8%，预计到2045年会达到9.9%。从全球糖尿病致死率来看，2017年约有400万人（20-79岁）死于糖尿病，糖尿病占全球全死因死亡的10.7%。从《柳叶刀》杂志发布的2017全球疾病负担研究（Global Burden of  Disease Study 2017，GBD）的研究来看，2017年糖尿病导致了137万死亡，其中25.2%源于1型糖尿病。2007~2017年间，1型糖尿病总死亡数增加了15.1%，2型糖尿病总死亡数增加了43.0%。

鉴于目前严峻的糖尿病患病形势，糖尿病创新药物开发一直是新发的重要课题。尽管目前已有多种不同作用机理的降糖药物，但63%的2型糖尿病患者仍然得不到有效的治疗。另据统计，传统降糖药物的临床有效率只有70%左右，并且约30%的个体伴有严重肝脏损害等不良反应，约有20~30%的患者在使用磺酰脲类、二甲双胍类和噻唑烷二酮类（TZDs）等现有一线糖尿病药物治疗5年后出现耐药。

另外，由于遗传因素的影响，患者个体间的临床表型及治疗效果存在着明显差异，如何根据糖尿病患者的遗传背景进行精准的分群并进行针对性的药物治疗是提高临床治疗效果的关键。因此，考虑到糖尿病病因的复杂性，目前亟需选择性高、低毒、不易产生耐药的抗糖尿病个性化新药。

目前，全球发达国家科研机构、跨国药企纷纷布局糖尿病个性化医学研究与个性化药物开发。从2016年发布的《NIH精准医疗计划——糖尿病研究领域（NIH Precision Medicine Initiative：Implications for Diabetes Research）》）一文来看，全球相关机构已开展或正在进行大量富有成效的研究项目，探讨基因和环境因素对糖尿病病理进程的影响，这些基础研究成果将有助于糖尿病个性化预防和治疗方案的制定。2015年，我国中国科学院战略性先导科技专项“个性化药物-基于疾病分子分型的惠普新发”正式启动，主要针对“复杂疾病分子机制、患者个性化差异与药物敏感机制、药物分层特征与个性化用药模式”等科学问题，从抗肿瘤药物，糖尿病药物等研究方向，开展个性化新发和现有药物个性化等研究，从而提高疗效，降低副作用，减少用药的盲目性，实现个性化用药。

糖尿病现有药物的个性化研究指发现现有药物的疗效、毒性和耐药的个性化特征及相应生物标志物，以提出个性化治疗方案。目前临床上已应用的抗2型糖尿病药物根据作用机理主要分为：血糖调节剂（如α-糖苷酶拮抗剂）、促胰岛素分泌药物（如磺酰脲类和格列奈类）、胰岛素增敏剂（如双胍类、PPARγ激动剂）、肠促胰岛素增强剂（如GLP-1类似物和DPP-4拮抗剂）和胰岛素类似物（如普兰林肽）。

表1列出了常用糖尿病治疗药物包括双胍类、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、列奈类、SGLT2抑制剂的主要作用部位和与药代动力学或临床反应相关的基因。下文将分别介绍这些药物相关代表药物的个性化研究进展。

双胍类药物

二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物。二甲双胍改善高血糖的作用机制主要通过减少肝糖输出、改善胰岛素抵抗和减少小肠内葡萄糖吸收而降低血糖。二甲双胍直接作用的靶点还不是很清楚，当前很多文献认为，二甲双胍可以间接激活AMPK从而改善机体和细胞的能量代谢，从而起到降糖等效果。

当前，二甲双胍的个性化研究相对深入，二甲双胍转运蛋白如OCT1，MATE1，MATE2等编码基因单核苷酸多态性（SNP），导致二甲双胍的药物效应具有显著的个体差异性。二甲双胍的吸收和分泌有赖于膜转运体的活性，主要包括SLC22A1/OCT1、SLC22A2/OCT2、MATE1/SLC47A1、MATE2/SLC47A2和SLC29A4/hENT4等，尤其是OCT1和MATE等基因发生突变后其转运功能降低，可影响二甲双胍的药代动力学指标。

近期，2016年8月《Nature Genetics》杂志报道了一项13123名参与者的全基因组关联分析，结果表明SLC2A2基因的突变与更强的二甲双胍响应有关，这一基因编码了一种叫做GLUT2的葡萄糖转运蛋白；2016年3月《Scientific Reports》杂志报道二甲双胍通过PPARα刺激IGFBP-2基因的表达作用于糖尿病。

噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）降糖药属胰岛素增敏剂，它们促进组织和骨骼肌葡萄糖摄取，下调葡萄糖从肝脏输出。目前临床应用的主要为吡格列酮和罗格列酮。TZDs主要通过激活PPARγ，影响胰岛素相关信号通路，增加胰岛素敏感性。PPARγ基因单核苷酸变异可能会影响与TZDs结合的亲和力及其治疗效果。Priya等发现拥有PPARγ基因Pro12Ala变异的2型糖尿病人与野生型基因携带者相比在罗格列酮治疗表现出显著血糖控制相关性。

而在中国病人中，PPARγ共激活因子1-α的氨基酸变异体Thr394Thr和Gly482Ser也与罗格列酮的治疗效果显著相关。此外，肝脏代谢酶相关基因CYP2C8，CYP2C9，GSTT1，GSTM1以及ADIPOQ基因的SNP均与TZDs降糖效果有明显的关系。近期研究发现，由SLCO1B1和CYP2C8编码的OATP1B1除了影响TZDs的药代动力学外，针对833名苏格兰患者的药代动力学研究表明CYP2C8*3和OATP1B1非同义变体（Val174Ala，rs4149056）改变药物疗效。

DPP-4抑制剂

DPP-4是一种多功能蛋白水解酶，能特异性的识别N-端第二位是脯氨酸或丙氨酸的多肽类底物如GLP-1和GIP-1，使其转化成无活性的产物。通过DPP-4抑制剂可有效增加内源性GLP-1水平，从而增强肠促胰岛素分泌作用，并延长活性肠促胰岛素的葡萄糖调节作用。

DPP-4基因位于人类2号染色体长臂的24区3带（2q 24.3），长度约为70kb，包括26个外显子和25个内含子。DPP-4为跨膜糖蛋白，其相对分子量为110kda，由766个氨基酸组成，包括6个胞质内氨基酸、22个跨膜氨基酸残基和738个胞质外氨基酸残基。

DPP-4基因多态性主要是单核苷酸多态性，DPP-4基因中存在多个SNP位点：位于外显子2的c.24 T>C(rs17848915)；位于外显子10的c.796 G>A；位于外显子14的c.1926 G>A；位于内含子9的54 C>A(RS2302872)；位于内含子9的12 G>T(rs1558957)；位于非编码区5’端的c.234 G>A(rs13015258)；位于非编码去3’端的c.2467 G>A等等，且基因多态性的分布在不同人群中并不相同。临床研究证实，DPP-4基因SNP位点如rs17848915、rs7608798、rs4664443和rs3788979等可以影响患者自身的血脂水平和心血管风险，且具有高度的多态性，在人群中分布广泛；外显子突变rs13015258和rs17848915可影响DPP-4的mRNA表达水平，作用靶点的蛋白结构改变可能影响DPP-4抑制剂的药理作用。

α-糖苷酶抑制剂

阿卡波糖属于α-糖苷酶抑制剂，α-糖苷酶抑制剂可以通过可逆性的竞争α-糖苷酶与糖的结合位点，限制或延缓碳水化合物的肠内分解和吸收，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖症状。α-糖苷酶基因本身突变对α-糖苷酶抑制剂的作用并没有文献报道，但2005年，Andrulionytè L等人发现阿卡波糖可明显治疗糖尿病，且不依赖于PPAR-γ2基因，同时阿卡波糖的适应人群是携带未突变的482Ser的PGC1-α基因。此外，一项STOP-NIDDM试验揭示PPARA（PPAR-alpha）、PPARG2（PPAR-gamma2）、PPARGC1A（PPAR-gamma coactivator 1alpha）和HNF4A（hepatic nuclear factor 4alpha）与阿卡波糖存在相互左右，但这些微弱的关联的临床意义尚待检验。

磺脲类药物

磺酰脲类药物（sulfonylureas，SU）是治疗非肥胖2型糖尿病病人的最早、品种最多、临床应用最广泛的一线应用口服降糖药药物（最近已成为二线或辅助治疗药物）。

在药效学方面，磺酰脲类药物主要在胰腺β细胞中通过葡萄糖传感机制中的三磷酸腺苷（ATP）依赖的K+通道（KATP）介导胰岛素释放。KATP通道是由ATP结合盒转运体家族C8（ABCC8）基因编码的4个胞外磺酰脲类受体1（SUR1）亚单位和由电压门控钾通道亚家族J11（KCNJ11）基因编码的4个胞内Kir6.2（KCNJ11基因同称谓）亚单位组成的八聚体，SUR1和Kir6.2分别是磺脲类/美格列脲类药物的结合位点。KCNJ11基因具有多态性，目前已经报道有219个SNP位点。其中只有6个SNP位点（rs5210，rs5215，rs5218，rs5219，rs886288，rs2285676）发现与糖尿病有关。

在药动学方面，磺脲类药物主要由细胞色素CYP2C9酶代谢。CYP2C9*2（Arg144Cys）和CYP2C9 *2（Ile359Leu）是人类中主要的CYP2C9变体，因此磺脲类药物疗效也与CYP2C9基因多态性相关。

列奈类

美格列奈（Meglitinides）、瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）是一种短效的葡萄糖释放药物，该类药物在结构上不同于磺酰脲类药物，通过不同的胰腺β细胞受体发挥作用，但它们通过调节胰腺β细胞中的ATP敏感性钾通道（K-ATP通道）发挥类似作用，从而增加胰岛素分泌。美格列奈起效快，作用时间短。

该类药物通过SLCO1B1编码的OATP1B1转运到肝脏，之后通过CYP家族同工酶进行代谢。研究发现CYP2C8的遗传多态性与瑞格列奈的血浆浓度降低有关，此外，瑞格列奈的药代动力学也被证明受SLCO1B1基因变异的调控。另有研究评估了与2型糖尿病风险相关的基因变异对美格列奈的反应的影响，其中包括KCNQ1、SLC30A8、TCF7L2和KCNJ11的单核苷酸多态性。但这些研究仅在中国2型糖尿病患者中进行，样本量小。

SGLT2抑制剂

钠依赖葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）主要于肾脏表达，负责肾90%的葡萄糖重吸收，选择性阻断SGLT2将特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通过尿排出，达到降低血糖的目的。SGLT2虽然参与完成90%以上的肾小球葡萄糖重吸收，但是临床数据显示：SGLT2抑制剂只能抑制糖尿病患者30%~50%的葡萄糖重吸收。这可能涉及到SGLT2抑制剂的药代动力学及SGLT2的基因多态性。

最近的一项研究在134名健康和糖尿病患者的研究显示，卡格列净的代谢主要涉及UGT1A9和UGT2B4 A两个基因。Hoeben等从Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研究的糖尿病患者和健康志愿者中选取了1616例对其服用卡格列净的药代动力学研究发现，UGT1A9 M33T(*3)影响卡格列净的CLR。此外，Enigk等研究发现SGLT2位点的Tag SNP rs9934336与OGTT实验中度相关。

当前，也有文献报道肝核因子HNF1α结合于SGLT2的启动子序列上游，那么人群中的HNF1α基因多态性将影响SGLT2的转录和翻译水平，从而决定其药物的治疗疗效。另外一些研究表明激活核受体PPARδ能够提高脂肪组织分泌脂联素（Adiponectin，AdpQ），AdpQ水平升高可抑制肾脏SGLT2的表达，继而提高SGLT2抑制剂降糖效果；这意味着糖尿病患者的血清AdpQ水平的可能作为SGLT2抑制剂适用人群的生物标志物。

近年来个性化药物研发在新时代创新药物发展中已有所建树。据美国个性化联盟（PMC）统计，2014～2017年期间，FDA批准的个性化药物的总数为44个，占新药数量的28%。FDA批准的个性化药物在新药获批中的比例也有所上升，由2014年的21%上升到2017年34%。肿瘤领域的个性化药物研发成果最为突出，而糖尿病领域暂无个性化药物获批。糖尿病的分子分型研究、糖尿病相关生物标志物与个性化靶标的研究、现有糖尿病药物的个性化研究及糖尿病个性化新药的研发任重道远。

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