我理解的清洁验证

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GMP条款规定为确认生产设备的清洁规程有效性，应进行清洁验证（Cleaning Validation）防止药品在生产过程中的污染和交叉污染，把上一批产品的残留控制在一个可接受的范围内。

    清洁验证的起源于20世纪末，1988年发生了消胆胺树脂事件，来自农药杀虫剂使用的料桶没有进行足够的清洗，应用于了后期的API生产工艺（active pharmaceutical ingredieit药物活性成分，就是我们通常所说的原料药），产品被污染，最终产品从市场召回。污染原因是使用的回收溶剂桶管理不善，那些桶原用于贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树脂生产的回收溶剂。

1989年，门登霍尔首次提出了清洁验证比较完善的流程，使用矩阵法、测试清洁剂残留、空白批次、目视检查法、限度的建立应根据毒性和治疗剂量，二者选其一，增加安全因子，并提出限度的建立应根据最小批量和最大治疗剂量的组合。

清洁验证最终目的是建立可靠的清洁方法和程序，防止药品在生产过程中发生污染和交叉污染，这里存在一个问题，对于共线生产的产品，我们会进行残留限度的确立，这个在目前大家公认的几种限度计算方式下能够得以解决，但是对于专用设备如何处理呢？我个人觉得仅仅目检合格是不合适的。清洁干净了，什么才算干净？目检合格目前来说基本能够满足专线生产的需要，但是我认为有一个适当限度进行检查和微生物检查也是很有必要的。

清洁验证的范围，不应仅仅是清洁效果的确认，还应该有其他方面的验证，包括脏设备的保留时间、设备的清洁有效期、考虑设备的最长连续生产时间、最大生产批次数、消毒剂的残留等。

清洁验证可以针对设备进行验证，也可以考虑针对产品进行验证，个人更倾向于针对产品进行分析。这也是我们车间采用的验证方式。

 目前，国内多数企业能够做到设备清洁有效期的确认（主要针对微生物的滋生情况进行确认）、消毒剂的残留确认，对于脏设备的保留时间，设备的最大生产时间，最大生产批次的确认目前能够做到的可能不多，特别是对于老车间，虽然在清洁文件里可能提到了设备的最大生产时间，生产批次，但是没有进行相关的验证，而且即使要做验证，可能也不是特别方便，毕竟生产计划未必会那么合适，且目标产品可能是难以清洁、但批量相对较少的产品，个人认为可以经过适当的语言评估，确定出一个比较恰当的生产周期。

    清洁验证的操作方法，清洁验证目前大家都比较认可的检查方法有目检、微生物检测、活性残留(API)检测。

目检合格后，才允许进行取样检验，取样时应该是先进行微生物取样，然后进行活性成分残留的取样，且微生物取样位置与活性成分残留取样位置不应在同一个位置。取样方法包括棉签擦拭取样与冲洗水淋洗取样。清洁验证（确认）中应规定棉签擦拭的方法（擦拭方向）。同时棉签擦拭（活性残留）的回收率应经过验证。目前暂无强制要求对淋洗水的回收率进行验证，也未强制对微生物的回收率进行验证。

取样完成后，化验室应尽快对取样样品进行检验，我们公司对这一块儿没有强制要求时间，之规定及时送检，也就是取样完成后马上送检。但是其实应该有一个比较时间规定多长时间内对微生物及活性棉签进行检测，毕竟时间长了棉签干燥后可能会影响残留。

回收率实验和可接受限度值的计算方法，专业性太强，都是检测专业人员在做，在此不做详细介绍。

  清洁验证可接受限度是清洁验证的关键内容。目前我们使用的方法有目检（进行后续取样的前提条件），微生物检测，活性残留检测。

   目检，需要特别说明目检的关键检查位置，并尽量留下证据，比如拍照。

   微生物检测，使用了薄膜过滤法， 100CFU /100cm²（每100cm²取样面积，菌落数不超过100个）。

   活性残留检测，采用了三种方法的比较，依次是千分之一治疗量、10ppm，可接受暴露量。千分之一治疗量（指南上说高活性、高致敏宜使用本方法），10ppm治疗量（通常可以达到，除非是高活性，高致敏性），可接受日暴露量是在对健康不产生副作用的前提下，患者在终生时长内每天可以暴露于该物质的浓度限度

当检测结果符合接受标准时，我们就可以说，我们目前使用的清洁程序是有效的。关于产品、生产设备、清洁剂及清洁规程等其他可能影响清洁验证过程有效性的情况发生，应对清洁验证的有效性进行评估，是否需要重新进行清洁验证。同时还需定期回复清洁效果的有效性，一般回顾的频率最多为1年。

附上新版GMP附录对清洁验证的要求：

    为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。

在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。（so，专用设备的清洁验证，至少应进行目检与微生物检查）

清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。

    验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。

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