人用药品注册技术要求国际协调会
ICH 协调指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
Q3C（R7）
现行第四阶段版本
2018 年 10 月 15 日
本指导原则由相应的 ICH 专家工作组制定，并根据 ICH 进程已提交给管理当局征询意见。在 ICH 进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士的管理机构采纳。
Q3C（R7）
文件历史
母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则
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Q3C |
指导委员会经第二阶段后批准，并发布以便向公众征求意 见。 |
1996 年 11 月 6 日 |
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Q3C |
指导委员会经第四阶段后批准，并建议 ICH 的 3 个监管机构采纳。 |
1997 年 7 月 17 日 |
对母指导原则所含 THF 的 PDE 信息的修订
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Q3C（R1） 注：2005 年 11 月修订前本版本命名为 Q3C（M）： THF |
四氢呋喃（THF）的每日允许暴露量（ PDE ）：根据新的毒理学数据修订 PDE。 指导委员会经第二阶段后批准 THF 的新 PDE，并发布以便向公众征求意见。 |
2000 年 7 月 20 日 |
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Q3C（R1） 注：2005 年 11 月修订前本版本命名为 Q3C（M）： THF |
指导委员会经第四阶段后批准，并建议 ICH 的 3 个监管机构采纳。 |
2002 年 9 月 12 日 |
对母指导原则所含 NMP 的 PDE 信息的修订
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Q3C（R2） 注：2005 年 11 月修订前本版本命名为 Q3C（M）： NMP |
N-甲基吡咯烷酮（NMP）的每日允许暴露量（PDE）：根据新的毒理学数据修订 PDE。 指导委员会经第二阶段后批准修订版，并发布以便向公众征求意见。 |
2000 年 7 月 20 日 |
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Q3C（R2） 注：2005 年 11 月修订前本版本命名为 Q3C（M）： NMP |
指导委员会经第四阶段后批准，并建议 ICH 的 3 个监管机构采纳。 |
2002 年 9 月 12 日 |
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Q3C（R3） 注：2005 年 11 月修订前本版本命名为 Q3C（M）： NMP |
指导委员会批准的计算公式勘误。 |
2002 年 10 月 28 日 |
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Q3C（R3） |
由于2 个更新（N–甲基吡咯烷酮的PDE 和四氢呋喃的PDE）， 母指导原则现已更名为 Q3C（R3），并已将 NMP 更新的勘误添加到母指导原则中。 |
2005 年 11 月 |
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编码 |
历史 |
日期 |
母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则
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Q3C（R4） |
更新表 2、表 3 和附录 1，以反映对 N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃的 PDE 进行的修订。 |
2009 年 2 月 |
对母指导原则所含异丙基苯的 PDE 信息的修订
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Q3C（R5） |
异丙基苯的每日允许暴露量（PDE）：根据新的毒理学数据修订 PDE。 指导委员会经第二阶段后批准，并发布以便向公众征求意 见。 |
2010 年 3 月 26 日 |
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Q3C（R5） |
指导委员会经第四阶段后批准异丙基苯的 PDE，并建议ICH 的 3 个监管机构采纳。 异丙基苯文档的 PDE 已经作为第 IV 部分整合在核心 Q3C （R4）指导原则中，指导原则更名为 Q3C（R5）。 已对表 2、表 3 和附录 1 进行更新，以反映对异丙基苯的 PDE 进行的修订。 |
2011 年 2 月 4 日 |
修订母指导原则所含甲基异丁基酮的 PDE 信息，并纳入三乙胺的 PDE
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Q3C（R6） |
三乙胺和甲基异丁基酮的每日允许暴露量（PDE）：根据新的毒理学数据修订 PDE。 大会在第二阶段批准，并发布以便向公众征求意见。 |
2015 年 6 月 11 日 |
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Q3C（R6） |
大会在第四阶段批准三乙胺和甲基异丁基酮的 PDE，并建议 ICH 的 3 个监管机构采纳。 三乙胺和甲基异丁基酮文档的PDE 已经作为第V 部分整合在核心 Q3C（R5）指导原则中，指导原则更名为 Q3C（R6）。 已对表 2、表 3 和附录 1 进行更新，以反映对三乙胺和甲基异丁基酮的 PDE 进行的修订。 |
2016 年 11 月 9 日 |
更正了乙二醇的 PDE 信息
杂质：残留溶剂的指导原则
ICH 协调指导原则
目录
第一部分：
1. 引言1
2. 指导原则的适用范围1
3. 通则2
3.1 基于风险评估的残留溶剂的分类2
3.2 建立暴露限度的方法2
3.3 2 类溶剂限度的表示方法2
3.4 分析方法4
3.5 残留溶剂的报告水平4
4. 残留溶剂的限度4
4.1 应避免的溶剂4
4.2 应限制的溶剂5
4.3 低潜在毒性的溶剂6
4.4 没有足够毒理学数据的溶剂7
词汇表8
附录 1：指导原则中包括的溶剂列表9
附录 2：其他背景13
A2.1环境领域对有机挥发性溶剂的监管13
A2.2药物中的残留溶剂13
附录 3：建立暴露限度的方法14
第二部分：
四氢呋喃的 PDE17
第三部分：
N-甲基吡咯烷酮（NMP）的 PDE19
第四部分:
异丙基苯的 PDE21
第五部分:
三乙胺的 PDE 和甲基异丁基酮的 PDE24
第一部分：
杂质：残留溶剂的指导原则
在 1997 年 7 月 17 日的 ICH 指导委员会会议上进入 ICH 进程第四阶段，并建议 ICH 的三方监管机构采纳该指导原则
1. 引言
本指导原则旨在建议为保证患者安全而应规定的药物中残留溶剂的可接受量。本指导原则建议使用低毒的溶剂，并阐述了一些残留溶剂在毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去。选择适当的溶剂合成原料药可提高收率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶解度。因此，溶剂有时可能是合成工艺的关键因素。本指导原则并不针对特意用作辅料的溶剂，也不针对溶剂化物。然而这些制剂中的溶剂也应进行评价，并论证其合理性。
由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符合制剂质量标准、生产质量管理规范（GMP）或其他质量要求。制剂的残留溶剂量不应高于安全性数据可支持的水平。除非在风险-收益评估中强有力地论证了使用这些溶剂的合理性，否则在生产原料药、辅料或制剂时，应避免一些已知会引起不可接受的毒性的溶剂（1 类，表 1）。对于一些毒性较不严重的溶剂（2 类，表 2），应进行限制，以防止患者出现潜在的不良反应。如切合实际，应尽可能使用低毒溶剂（3 类，表 3）。附录 1 中列出本指导原则涵盖的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，可使用其他溶剂并在日后补充到该列表中。第 1、2 类溶剂的建议限度或溶剂分类可能会在得到新的安全性数据时变更。含有新溶剂的新制剂其上市申请的支持性安全性数据应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A，新原料药中的杂质）或制剂指导原则（Q3B，新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者同时符合上述三者。
2. 指导原则的适用范围
本指导原则的范围包括原料药、辅料和制剂中所含的残留溶剂。因此，当已知生产或纯化工艺中会出现这些溶剂时，应进行残留溶剂检查。且仅有必要对原料药、辅料或制剂的生产或纯化中使用或产生的溶剂进行检查。生产商可选择检验制剂，也可根据制剂生产所用的各成分的残留溶剂水平，累积计算出制剂中残留溶剂整体水平。如果算出的结果等于或低于本指导原则建议的水平，则不需考虑对制剂进行该残留溶剂检查。但如果计算结果高于建议水平，则应对制剂进行检验，以确定制剂工艺是否将有关溶剂的量降至可接受水平。如果制剂生产中用到某种溶剂，也应对制剂进行检验。
本指导原则不适用于临床研究开发阶段所使用新原料药、辅料和制剂，也不适用于已上市的制剂。
本指导原则适用于所有剂型和给药途径。在特定情况下，如短期（如 30 天或更短）使用或局部使用时，允许存在更高的残留溶剂水平。应根据不同情况论证这些溶剂水平的合理性。有关残留溶剂的其他背景资料，请参见附录 2。
3. 通则
3.1 基于风险评估的残留溶剂的分类
“可耐受的日摄入量”（TDI）是国际化学品安全方案（IPCS）用于阐述毒性化合物暴露限度的术语，“可接受的日摄入量”（ADI）是世界卫生组织（WHO）及一些国家和国际卫生组织所用的术语。在本指导原则中，将新术语“每日允许暴露量”（PDE）定义为药学上可接受的残留溶剂摄入量，以避免与同一物质的 ADI 混淆。
将本指导原则中评价的残留溶剂按通用名和结构列于附录 1。评价了其对人体健康的潜在危害，并将其分为以下三类：
1 类溶剂：应避免的溶剂
已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物。
2 类溶剂：应限制的溶剂
非遗传毒性动物致癌物质，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂。可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂。
3 类溶剂：低潜在毒性的溶剂
对人体低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限度。3 类溶剂的 PDE 为每天 50 mg 或 50 mg 以上。
3.2 建立暴露限度的方法
用于建立残留溶剂的“每日允许暴露量”（PDE）的方法见附录 3。用于建立限度的毒理学数据总结参见 Pharmeuropa 第 9 卷第 1 增补版，1997 年 4 月。
3.3 2 类溶剂限度的表示方法
制定 2 类溶剂的限度时有两种选择。
方法 1：可以使用表 2 中列出的浓度限度（ppm）。假定某制剂的日给药量为 10 g，用以下公式（1）计算。
认为这些限度适用于所有原料药、辅料和制剂。因此，若日摄入总量未知或未定，可采用这种方法。若处方中的所有辅料及原料药都符合方法 1 的限度，则这些组分可按任意比例使用。只要日摄入总量不超过 10 g，就无须进一步计算。若制剂的给药剂量超过 10 g/天，则应按方法 2 考虑。
方法 2：认为制剂的各种成分不必都符合方法 1 的限度。可用表 2 中注明的PDE（mg/天）、已知最大日摄入总量和公式（1）来确定制剂中允许的残留溶剂的浓度。在证明已尽力降低该残留溶剂至实际可达到的最低水平的前提下，可接受这些计算所得限度。这些限度在分析精密度、生产能力和生产工艺的合理变异方面应现实可行，并应反映当前的生产技术水平。
应用方法 2 时可将制剂各成分所含的残留溶剂累加。每天的溶剂总量应低于 PDE给定的值。下面举例说明如何将方法 l 和 2 应用于制剂中的乙腈。乙腈的每日允许暴露量是4.1 mg/天，因此方法 1 限度是 410 ppm。制剂的日最大给药量是 5.0 g，含两种辅料。制剂中的成分和算出的最大乙腈残留量见下表。
在该示例中，根据累加结果，该制剂既不符合方法 1 也不符合方法 2 限度。生产商可对制剂进行检测，确定处方工艺能否降低乙腈的水平。如果在制剂过程中不能将乙腈水平降至允许限度，制剂生产商应采取其他措施来降低制剂的乙腈含量。若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，在特殊情况下，生产商可提供工作总结报告，说明为将残留溶剂降低到符合指导原则值所作的努力，提供风险-收益分析，为允许使用残留溶剂量较高的制剂提供支持。
3.4 分析方法
残留溶剂通常用色谱技术（如气相色谱法）测定。如可能，应采用药典规定的统一残留溶剂测定方法。生产商也可根据特定申请自由选择适宜的经验证的分析方法。若仅存在 3 类溶剂，可用非专属性的方法如干燥失重来检查。
残留溶剂的方法学验证应遵循 ICH 指导原则：《分析方法验证》正文及增补部分。
3.5 残留溶剂的报告水平
制剂生产商需要了解原料药和辅料残留溶剂的某些信息，以符合本指导原则的标准。以下阐述了这些信息（应由原料药或辅料供应商提供给制剂生产商）可接受的例子
供应商可视情况选择以下一项：
仅可能存在 3 类溶剂。干燥失重小于 0.5 %。
仅可能存在 2 类溶剂，X、Y……。全部低于方法 1 的限度。（这里供应商可将
2 类溶剂用 X、Y……来表示）
仅可能存在 2 类溶剂 X、Y……和 3 类溶剂。残留的 2 类溶剂低于方法 1 的限度，残留的 3 类溶剂低于 0.5 %如果可能存在 1 类溶剂，应进行鉴定并定量。“可能存在”系指用于工艺最后一步，以及用于较前几步生产工艺、用经验证的工艺不能一致地除尽的溶剂。
如果 2 类溶剂高于方法 1 的限度或 3 类溶剂高于 0.5 %，应对其进行鉴定和定量。
4. 残留溶剂的限度
4.1 应避免的溶剂
由于 1 类溶剂具有不可接受的毒性或对环境造成危害，原料药、辅料及制剂生产中不应使用该类溶剂。但是，为了生产一种有显著治疗优势的制剂而不得不使用时，除非经过论证，否则应按表 1 进行控制。1,1,1-三氯乙烷因危害环境而列入表 1，其限度1500ppm 是基于安全性数据而定的。
4.2 应限制的溶剂
由于表2所列溶剂的固有毒性，应限制其在制剂中的使用。规定PDE约为0.1 mg/天，浓度约 10 ppm。所列值并不反映测定方法所必需的分析精密度。精密度的测定应作为方法学验证的一部分。
4.3 低潜在毒性的溶剂
3 类溶剂（见表 3）可视为低毒、对人类健康危害风险较低的溶剂。3 类溶剂不包括药学常见水平对人类健康有危害的溶剂。然而，许多 3 类溶剂没有长期毒性或致癌性研究。现有数据表明，其在急性或短期研究中毒性较小，遗传毒性研究结果呈阴性。因此认为每日 50 mg 或更少量（用方法 1 计算时，对应于 5000 ppm 或 0.5 %）时无须论证即可接受。如符合生产能力和 GMP 的实际情况，也可接受更大的残留量。
4.4 没有足够毒理学数据的溶剂
生产商在辅料、原料药和制剂生产中还可能会采用以下溶剂（表 4）。但尚无足够的毒理学数据，故无 PDE 值。生产商应论证这些溶剂在制剂中的残留量的合理性。
（未完待续）