行业信息|2019年3月医药政策汇编

关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告（2019年第25号）

NMPA发布了化学仿制药参比制剂遴选与确定工作程序，要求原研药品选择顺序为国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在中国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品。在原研药停止生产或因质量等原因所致其不适合作为参比制剂实，可选择在美日欧等规范国家获准上市的国际公认的同种药品、经审核确定的在中国境内生产或经技术转移生产的国际公认的同种药品。

关于发布《化学仿制药参比制剂目录（第二十一批）》的公示

CDE发布第二十一批仿制药参比制剂目录，总计327个品规，多数为注射剂。此次参比制剂目录的公示进一步推进了注射剂仿制药的一致性评价工作进展。

优先审评品种公示：新增11个受理号

新增11个纳入优先审评的受理号，对应9个品种：安必生的盐酸坦索罗辛缓释胶囊和海正的富马酸喹硫平缓释片均以（一）5款欧美共线纳入优先审评程序；信立泰的盐酸乐卡地平片和海正的阿卡波糖片均以（三）2款撤回重新申报纳入优先审评程序，海正的海泽麦布片、BMS的纳武利尤单抗注射液、泽生科技的注射用重组人纽兰格林以（一）3款具有明显治疗优势创新药纳入优先审评程序；科兴生物和武汉生物的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞）以（二）6款儿童用药纳入优先审评程序。

关于公开征求《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》意见的通知

CDE起草了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》为非酒精性脂肪性肝炎治疗药物的临床试验提供技术指导并公开征求意见。指导原则从受试者选择、终点指标评价、方法学评价和不同研发阶段考虑对非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验做了相关规定。

关于公开征求ICH M8 (eCTD)相关文件和ICH E2F示例中文翻译稿意见的通知

为推动ICH指导原则在我国的转化实施，CDE组织翻译《ICH M8:电子通用技术文档（eCTD）》相关文件和《ICH E2F：研发期间安全性更新报告》示例，并对中文翻译稿公开征求意见。

关于公开征求《eCTD技术规范》和《eCTD验证标准》意见的通知

为贯彻实施中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的有关要求，加快药品审评审批信息化建设，推进药品按照电子通用技术文档要求进行申报和受理，CDE起草了《eCTD技术规范（征求意见稿）》和《eCTD验证标准（征求意见稿）》并向社会公开征求意见。

关于第二批临床急需境外新药的公示

CDE公示了第二批临床急需境外新药共计30个，大多都是罕见病、临床急需的特效药，其中包括辉瑞治疗肺动脉高压的Revatio（西地那非）、赛诺菲治疗多发性硬化的Lemtrada（Alemtuzumab）等。按照《临床急需境外新药审评审批工作程序》，这些品种企业可提交相关资料后直接提出上市申请。

国务院取消国产药品注册省级初审

国务院发布《关于取消和下放一批行政许可事项的决定》，取消25项行政许可事项，下放6项行政许可事项的管理层级。取消的25项行政许可包括：国产药品注册初审、假肢和矫形器(辅助器具)生产装配企业资格认定等。取消国产药品注册初审，即今后国产药品在进行注册申报时，无需再走省级药监部门的初审环节，由国家药监局直接受理国产药品的注册申请。

《2019年国家医保药品目录调整工作方案（征求意见稿）》公开征求意见

意见稿指出2019年医保目录调入品种优先考虑国家基本药物、癌症及罕见病等重大疾病治疗用药、慢性病用药、儿童用药、急救抢救用药等。优先选择有充分证据证明其临床必需、安全有效、价格合理的品种。调入分为常规准入和谈判准入两种方式，在满足有效性、安全性等前提下，价格（费用）与药品目录内现有品种相当或较低的，可以通过常规方式纳入目录，价格较高或对医保基金影响较大的专利独家药品应当通过谈判方式准入。

3月8日，EMA 发布了新的《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指导原则》 。该指南将取代灭菌决策树文件CPMP/QWP/054v98，为无菌产品选择合适的灭菌方法提供了依据和指导。该指南解读如下：

一般要求：

✅ 应指定灭菌前的生物负荷控制标准。

✅ 应规定组件和待灌装溶液的生物负荷和细菌内毒素（如适用）的接受标准。

✅ 如果使用二级容器 (例如用于保持输液袋或泡罩外部无菌的外袋)，应说明包装过程，包括风险评估，因为它可能会影响成品的无菌性；例如，在内包装容器和二级容器之间残留水分。应提供关于何时 (灭菌前或灭菌后) 进行包装步骤以及所采用的任何无菌技术的信息。工艺应从微生物的角度加以证明。如果使用二级容器意味着需要对成品进行额外的灭菌，则应在无菌保证和对成品质量的任何潜在影响方面进行论证。

蒸汽灭菌：

✅ 所有蒸汽灭菌工艺都要求最低杀灭力为 F0≥8分钟，最低工艺温度为110°C。

✅ 如果使用F0作为监测工艺杀灭力的额外控制，则应说明 F0，并由温度传感器测量的最低温度来确定 F0。

✅ 成品温度低于115°C的蒸汽灭菌保持阶段是一种特殊情况， 应进行论证

✅ 如果 F0 的测定中包括低于110°C 的温度 (在加热和冷却过程中)，则应进行论证。

✅ F0＜8可以作为无菌加工的终端热处理，不应作为不良无菌生产操作的补偿。有没有无菌加工终端热处理在无菌工艺部分的要求是一样的。

✅ 尽管使用过度杀灭，也应定义灭菌前的生物负荷水平（≤100 CFU/100ml），对于蒸汽灭菌前的生物负荷水平要求如下：

✅ 对于F0＜8的工艺，要求待处理溶液的生物负荷≤0CFU/100ml。

✅ 如所使用生物指示剂D值＜1.5min，应对灭菌前生物负荷进行鉴定，并确认其耐热性。应论证灭菌阶段开始和结束，即记录F0的开始和结束。

✅ 对于采用过杀的灭菌程序，需证明微生物下降12个log。

干热灭菌：

✅ 对于肠外成品制剂， 在没有进一步理由的情况下，最大生物负荷为 100 CFU/100 g 或 100 CFU/100 毫升。

✅ 对于非肠外给药的活性物质和成品， 最大生物负荷为 10 CFU/g或 10 CFU/ml。

✅ 在温度大于220°C 的情况下，可将耐热内毒素的3个log下降值作为验证标准。

电离辐射灭菌：

✅ 要求吸收剂量≥25 kGy。其他剂量如经论证和验证可实现sal≤10-6也可以。

气体灭菌：

✅ 一般来说，只有在没有其他灭菌方法的情况下，气体灭菌才是可以接受的。

✅ 气体灭菌可对材料表面进行灭菌。它主要用于对包装材料和设备进行灭菌， 因此只包括在容器的决策树中。

✅ 应证明气体清除过程的有效性

✅ 对多孔装载 (如干粉) 进行气体灭菌是不可接受的，除非其他灭菌方法不可行，并经科学论证。

✅ 在气体灭菌之前，活性物质或辅料应在无菌条件下进行无菌过滤和结晶，以最大限度地减少微生物在晶体中的吸收和包裹。

✅ 参数放行对于气体灭菌是不可接受的

✅ 对于环氧乙烷灭菌，应有风险评估考虑已知的残留遗传毒性杂质 (如环氧乙烷和卤化乙烯醇)。应根据ICH M7进行评估。

✅ 在不适用 ICH M7限制的情况下， 环氧乙烷灭菌产生的有毒气体残留限值

除菌过滤：

✅ 除菌过滤器的完整性应在使用前通过测试进行确认， 除非有明确的证明和验证，并应在使用后立即通过在线测试进行确认。

✅ 在大多数情况下， 过滤前生物负荷测试可以接受≤ 10 CFU/100 ml (总需氧菌计数)。

✅ 在使用预过滤器的情况下，如果由于已知具有固有微生物污染的起始材料，在预过滤前生物量限制高于 10 CFU/100 ml 可能是可以接受的。在这种情况下，应证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到≤10CFU/100 ml 的生物负荷。

✅ 应规定从溶液制备到除菌过滤之间的最长时间

✅ 过滤时间超过24小时应进行论证

✅ 如果无菌过滤散装溶液未在24小时内灌入最终产品容器，除非有正当理由，否则应在灌装前重新进行除菌过滤。

✅ 保持时间应进行充分的论证。

吹灌封-无菌工艺：

✅ 在无菌处理产品使用吹灌封技术的情况下，应提供验证数据总结，以确认所生产的容器是无菌的。验证应使用具有适当耐受性的生物指示剂，证明容器表面的SAL≤10-6。

✅ 应控制用于制造吹灌封容器的材料的生物负荷。

灭菌工艺选择决策树：

✅ 对于溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树：

✅ 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树：

✅ 指南较之上一版增加了容器灭菌工艺选择的决策树

《中国药典》2020年版四部增修订之分析方法验证指导原则

✅ 删减部分

9101药品质量标准分析方法验证指导原则

表1 检验项目和验证指标

删除“校正因子”项

准确度项下

回收率% =（C−A）B⁄×100% 

式中A为供试品所含被测成分量；

B为加入对照品量；

C为实测值。

4. 校正因子的准确度

对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因子是指气相色谱法和髙效液相色谱法中的相对重量校正因子。

相对校正因子可采用替代物（对照品）和被替代物（待测物）标准曲线斜率比值进行比较获得；采用紫外吸收检测器时，可将替代物（对照品）和被替代物（待测物）在规定波长和溶剂条件下的吸收系数比值进行比较，计算获得。

4.数据要求

在规定范围内，取同一浓度（相当于100%浓度水平）的供试品，用至少测定6份样品的结果进行评价；或设计3种不同浓度，每种浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9份样品的测定结果进行评价。

对于化学药，一般中间浓度加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1:1左右，建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1.2:1，1:1，0.8:1左右，应报告已知加入量的回收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或置信区间（置信度一般为95%）；对于中药，一般中间浓度加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1:1左右，建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1.5:1，1:1，0.5:1左右，应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率（%）计算值，以及回收率（%）的相对标准偏差（RSD%）或置信区间。对于校正因子，应报告测定方法、测定结果和RSD%。样品中待测定成分含量和回收率限度关系可参考表2。

四、检测限

药品的鉴别试验和杂质检査方法，均应通过测试确定方法的检测限。

七、范围

在中药分析中，范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其验证范围应大于被限定含量的区间。

校正因子测定时，范围一般应根据其应用对象的测定范围确定。

八、耐用性

高效液相色谱法中典型的变动因素

✅ 增加部分

方法验证内容如下。

二、准确度

4.数据要求

美国药典论坛PF39(6) <1200> Requirements For Compendial Validation 中，准确度可接受标准：回收率=100%±2C-0.1505%，其中C为待测定成分含量。

三、精密度

4.数据要求

均应报告偏差、标准偏差、相对标准偏差或置信区间。样品中待测定成分含量和精密度RSD可接受范围参考表3（计算公式，重复性：RSD r= C-0.15；重现性：RSDR = 2C-0.15，其中C为待测定成分含量），可接受范围可在给出数值0.5～2倍区间。

✅ 修订部分

3.调整内容

药品质量标准分析方法验证（analytical method validation）的目的是证明采用建立的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。

验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。鉴别试验、杂质测定（限度或定量分析）、含量测定和特性参数（如：药物溶出度、释放度等）。

验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。

三一、专属性

专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。

一二、准确度

准确度系指采用该所建立方法测定的结果与真实值或参比值接近的程度，一般用回收率（%）表示。准确度应在规定的线性范围内测定试验。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。

1.化学药含量测定方法的准确度

原料药采用对照品可用已知纯度的对照品或供试品进行测定，或用本法所得所测定结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。

准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。

2.化学药杂质定量测定的准确度

可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质对照品进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立的方法测定的结果与另一成熟的方法（如药典标准方法或经过验证的方法）进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法主成分的校正因子计算杂质含量。，并应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）。

4.数据要求

表2 样品中待测定成分含量和回收率限度*

*此表源自AOAC《Guidelines for Single Laboratory Validation of Chemical Methods for Dietary Supplements and Botanicals》

二三、精密度

1.重复性

在规定范围内，取同一浓度（分析方法拟定的样品测定浓度，相当于100%浓度水平）的供试品，用至少测定6份的结果进行评价；或设计3种不同浓度，每种浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9份样品的测定结果进行评价。采用9份测定结果进行评价时，浓度的设定应考虑样品的浓度范围。对于化学药，一般中间浓度加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1:1左右，建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1.2:1，1:1，0.8:1左右，对于中药，一般中间浓度加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1:1左右，建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1.5:1，1:1，0.5:1左右。

三、精密度

4.数据要求

表3 样品中待测定成分的含量和与精密度RSD可接受范围*

*此表源自AOAC《Guidelines for Single Laboratory Validation of Chemical Methods for Dietary Supplements and Botanicals》

参考文献：

1、南京正大天晴研究所   行业信息|2019年3月医药政策集锦

2、GMP办公室  欧盟发布《灭菌工艺指南》，2019年10月1日起实施，将取代灭菌决策树文件

3、写同意  《中国药典》2020年版四部增修订之分析方法验证指导原则