表1 涉及控释聚合物实验计划的各个配方
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成分 |
F1 |
F2 |
F3 |
F4 |
F5 |
F6 |
F7 |
F8 |
F9 |
|
琥珀酸美托洛尔 |
50 |
50 |
50 |
50 |
50 |
50 |
50 |
50 |
50 |
|
Eudragit L |
4 |
4 |
4 |
6 |
6 |
6 |
8 |
8 |
8 |
|
乙基纤维素 |
4 |
5 |
6 |
4 |
5 |
6 |
4 |
5 |
6 |
|
MCC |
42 |
41 |
40 |
40 |
39 |
38 |
38 |
37 |
36 |
|
甲醇 |
qs. |
qs. |
qs. |
qs. |
qs. |
qs. |
qs. |
qs. |
qs. |
*所有值以%计。
图1 在pH6.8（浓度20ppm）的磷酸盐缓冲液中琥珀酸美托洛尔的吸收最大值–波长222nm
表2：磷酸盐缓冲液pH 6.8中琥珀酸美托洛尔的标准校准曲线数据
图2：磷酸盐缓冲液pH 6.8中琥珀酸美托洛尔的校准曲线。（琥珀酸美托洛尔的线性）
药物 – 聚合物相容性研究
FT-IR
发现该药物与聚合物相容。
图3：API琥珀酸美托洛尔的FTIR光谱
图4： API琥珀酸美托洛尔和辅料的FTIR光谱
差示扫描量热法（DSC）
琥珀酸美托洛尔的热分析图显示在138.70℃的吸热峰，起始于137.600℃。
图5：琥珀酸美托洛尔DSC热谱图
图6：具有赋形剂的琥珀酸美托洛尔的DSC热分析图
微丸流动特性评价
微丸的流动性质是将微丸填充到胶囊壳中的最重要参数。休止角，卡尔（Carr）指数和豪斯纳（Hausner）比值表明了微丸的优异流动性。评估所有因子实验批次的流动性。
表3：微丸的评估参数
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批次 |
休止角（θ） |
松密度 (gm/cm3) |
振实密度 (gm/cm3) |
卡尔指数（Carr） |
豪斯纳比值 |
|
F1 |
23.56 |
0.8782 |
0.92 |
4.54 |
1.04 |
|
F2 |
24.01 |
0.7745 |
0.83 |
6.68 |
1.07 |
|
F3 |
23.29 |
0.7406 |
0.79 |
6.25 |
1.07 |
|
F4 |
23.02 |
0.7515 |
0.80 |
6.06 |
1.06 |
|
F5 |
24.25 |
0.7942 |
0.85 |
6.56 |
1.07 |
|
F6 |
24.05 |
0.7435 |
0.85 |
12.52 |
1.14 |
|
F7 |
23.56 |
0.6845 |
0.75 |
8.73 |
1.09 |
|
F8 |
24.0 |
0.7423 |
0.7880 |
5.64 |
1.0598 |
|
F9 |
24.61 |
0.7845 |
0.84 |
6.61 |
1.07 |
所有批次的形态特征
宽高比接近1，显示接近100％的圆度表示球形微丸。
表4：微丸的形态特征
|
批次 |
F1 |
F2 |
F3 |
F4 |
F5 |
F6 |
F7 |
F8 |
F9 |
|
形状 |
球形 |
哑铃+椭圆形 |
球形 |
球形 |
椭圆形+球形 |
球形 |
椭圆形+球形 |
椭圆形+球形 |
球形 |
|
宽高比 |
1.05 |
1.4 |
1.05 |
1.76 |
1.11 |
1.05 |
1.75 |
1.77 |
1.80 |
脆碎度
所测试的微丸的脆碎度低于0.1％，因此微丸具有所需的硬度并且在脆性方面具有良好的质量。由此初步实现了生产机械强度大的微丸目的。
药物含量
制备含有药物的琥珀酸美托洛尔微丸。所有批次的药物含量如表所示。所有值均表示为平均值。
表5：脆碎度和含量均匀度（％）
|
批次 |
F1 |
F2 |
F3 |
F4 |
F5 |
F6 |
F7 |
F8 |
F9 |
|
(%)脆碎度 |
0.13 |
0.12 |
0.1 |
0.15 |
0.13 |
0.14 |
0.16 |
0.15 |
0.14 |
|
药物含量 |
95.22 |
102.63 |
99.85 |
97.07 |
98.2 |
98.21 |
95.07 |
98.52 |
98.29 |
扫描电子显微镜（SEM）
SEM照片中所示的微丸表面光滑，球形性也良好，微丸大小为960μm至1010.21μm，长宽比（宽高比）为1.041，表明微丸呈球形。
图7：F3批次的SEM分析
体外药物释放研究
这些药物释放由于EudragitL和乙基纤维素疏水而受到控制。使用USP装置I型（篮法），一式三份地进行所有制剂批次（F1至F9）的体外药物释放研究。
％（F1-F9）批次累积药物释放
图8：所有因子实验批次的体外药物释放％
药物释放动力学
体外释放动力学和机制
使用PCPDisso-v3软件通过模型依赖（曲线拟合）方法评估微丸释放数据，并且具有较高相关系数的模型被认为是最佳模型。为了解配方（F3）的释放机制和动力学，试图将其纳入数学模型。 R2被作为选择最合适模型的标准。 Korsmeyer-Peppas动力学模型最适合配方（F3）（R2 = 0.9739）; 列在表6中。
9：体外释放动力学
表6：药物释放动力学
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零级动力学 |
1级动力 |
Matrix |
Korsmeyer-Peppas |
HIx. Crow |
|
0.4032 |
0.9570 |
0.9336 |
0.9739(最佳适合模型) |
0.9034 |
稳定性研究
将所选配方包装在其最终（琥珀色玻璃）容器中并用盖子紧密封闭。它们在规定的条件下储存三个月。在0,30,60和90天后分析样品并进行评估。
表7：稳定性研究
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参数 |
1月 |
2月 |
3月 |
|
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外观变化 |
颜色 |
没有变化 |
没有变化 |
没有变化 |
|
澄清度 |
没有变化 |
没有变化 |
没有变化 |
|
|
表面纹理 |
没有变化 |
没有变化 |
没有变化 |
|
|
药物含量 |
99.67 |
99.67 |
99.67 |
|
结论
该研究的目的是通过挤出/滚圆法控制释放来制备和评价美托洛尔负载的微丸。观察到Eudragit L增强了药物微丸中释放美托洛尔，而乙基纤维素使其延迟释放。为了获得控释递送，尝试了这些不同浓度聚合物的组合。结论是，4％w / v和6％w / v的EudragitL和乙基纤维素的组合分别显示控释（12小时内98.05％）。
致谢
作者感谢Wockhardt，PharmaceuticalLtd.提供药物样品和所有提供赠样的供应商，并衷心感谢K NTarkase Sir教授和SandeepHapse Sir教授对项目的大力支持。