近一个月药物研究进展概览

据统计，有87个药物临床试验取得积极进展（附表1），其中包括礼来和辉瑞的止痛药Tanezumab、Intercept制药Ocaliva用于非酒精性脂肪性肝炎引起的肝纤维化患者的Ⅲ期阳性研究结果、Umbralisib用于治疗非霍奇金淋巴瘤的IIb期临床研究、FMX103治疗中度至重度丘疹脓疱性酒渣鼻的Ⅲ期临床开放标签研究积极数据、Lynparza在治疗携带种系BRCA基因突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌患者的Ⅲ期临床试验中达到试验主要终点、阿斯利康公司口服P2Y12受体拮抗剂Brilinta心血管预后Ⅲ期临床研究达到了主要终点、造血基因疗法OTL-101在治疗腺苷脱氨酶缺乏症导致的严重联合免疫缺陷患者的注册性临床试验中显示积极结果、Vertex制究性新药VX-445与Ivacaftor和Tezacaftor结合的三联方案治疗囊性纤维化患者的两项Ⅲ期研究均符合其主要终点、Vadadustat在治疗肾性贫血患者的多项Ⅲ期中获得积极结果、创新技术平台TransCon生长激素治疗儿童生长激素缺乏症的Ⅲ期临床研究获得积极顶线数据、AXO-Lenti-PD基因疗法治疗帕金森症的Ⅱ期临床试验取得积极的早期数据、2型肢带型肌营养不良症基因治疗候选药物MYO-101在3名患者的I/IIa期研究中展现了积极的阳性结果、术后长效止痛药物TLC590的Ⅰ/Ⅱ期试验结果积极。下文选取以上有积极进展的新药作简要介绍。

1.1 Tanezumab

Tanezumab是一款在研的人源化神经生长因子（NGF）单克隆抗体，也是首个得到FDA快速通道资格的NGF抑制剂，它具有可以选择性结合并抑制NGF的功能。在人体出现因受伤、炎症引起的疼痛或慢性疼痛时，NGF的水平也会相应上升。因此，通过选择性抑制NGF，Tanezumab可能有助于阻断肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号进入脊髓和大脑。近日，Tanezumab在治疗骨性关节炎的Ⅲ期试验中，取得积极结果，其中低剂量的治疗达到了三个主要终点中的两个，而高剂量的治疗则达到了全部三个主要终点。

Tanezumab的临床研究目前主要针对骨关节炎疼痛、重度慢性腰疼以及由于癌症骨转移引起的疼痛这3类疼痛的治疗。辉瑞和礼来自2013年以来共同开发此药物，分别开展了针对上述3种疼痛的6项3期试验，覆盖了7000名患者。本次报道的为期24周的3期试验，旨在评估在治疗膝关节或髋关节中度至重度骨关节炎疼痛患者中，Tanezumab镇痛的有效性和安全性。实验对象之前至少对3种不同类型的止痛药表现缓解不足或不耐受，同时平均患有骨关节炎超过6年。该试验是在欧洲和日本进行的。2.5 mg剂量组的患者达到了试验方案制定的3个共同主要疗效终点中的两个：即表现出疼痛和身体功能的统计学显著改善。然而，患者对骨关节炎的总体评价与安慰剂组并无统计学差异。5mg剂量组的患者在第24周时达到了所有上述3个共同主要疗效终点。

1.2 Ocaliva

Intercept制药公司近日宣布，Ocaliva（obeticholic acid）用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝纤维化患者的III期试验符合纤维化改善的主要终点。该公司还发报告指出，Ocaliva没有导致其他主要终点的显著差异，但是仅仅满足了纤维化改善的主要终点便足以被FDA认可。

该项Ⅲ期试验分析评估了931例由NASH引起的2或3期肝纤维化患者在使用Ocaliva治疗18个月时的有效性，这些患者被随机分配到每日一次的Ocaliva组（剂量为10mg或25mg）或安慰剂组，其中一个主要终点是纤维化改善。结果显示，低剂量和高剂量Ocaliva组患者中分别有17.6%和23.1%的患者出现纤维化的改善，而安慰剂组仅仅为11.9%。结果表明，25mg高剂量组中实现了统计学显著性。同时，低剂量和高剂量Ocaliva组的NASH分辨率分别为11.2%和11.7%，而安慰剂组为8%。Intercept公司表示将在2019年下半年向美国和欧洲提交Ocaliva的监管批准。

1.3 Umbralisib

Umbralisib是一种口服新一代的PI3Kδ抑制剂，可独特地抑制CK1-ε，此前，Umbralisib被FDA授予既往已接受至少一种抗CD20方案的边缘区淋巴瘤（MZL）成人患者的突破性药物资格。近日，TG Therapeutics宣布评估Umbralisib（TGR-1202）治疗非霍奇金淋巴瘤IIb期临床研究UNITY-NHL的MZL队列达到了由独立审查委员会确定的所有治疗患者（69人）总缓解率（ORR）主要终点，该结果达到了该公司ORR为40~50%的目标指导值。

目前，还没有获得监管机构完全批准治疗MZL的药物，因此该领域存在着显著未满足的医疗需求。除了Umbralisib之外，TG Therapeutics公司还有一款单抗药物Ublituximab进入Ⅲ期临床开发，以Ublituximab、Umbralisib以及2者的组合（U2）治疗血液系统恶性肿瘤均处于III期临床。

1.4 FMX103

近日，以色列Foamix制药公司公布了FMX103（1.5%米诺环素泡沫）Ⅲ期开放标签研究（FX2016-13）的积极数据，该研究评估了FMX103治疗中度至重度丘疹脓疱性酒渣鼻（PPR）长达一年的疗效和安全性。本次研究共410例患者完成研究，其安全性性结果为：非皮肤性不良事件的类型和频率与先前的双盲报告相似。最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）为上呼吸道感染，如普通感冒（3.8%）。4例患者因非应用部位不良反应（瞳孔缩小、贫血/白细胞增多、阑尾炎和内生软骨瘤）而停止研究。未报告严重的药物相关不良事件。在使用FMX103额外40周开放标签治疗期间，皮肤不良事件发生在≤1%的患者中。在第52周对面部皮肤耐受性的评估中，95%以上的患者要么没有体征或症状，要么体征/症状被归类为“轻度”（灼伤/刺痛、脸红/脸红、干燥、瘙痒、脱皮和色素沉着过多）。与先前双盲研究的基线相比，酒渣鼻的主要临床表现（红斑和毛细血管扩张）的严重性均显著改善。其主要疗效结果为：与先前双盲研究基线相比（2组受试者对应的基线平均炎症损伤计数分别为28.8和28.7），使用FMX103治疗52周的受试者炎症损伤计数的平均绝对减少-23.0，使用FMX103治疗40周的受试者为-22.5。第52周采用研究者总体评估（IGA）评估的治疗成功率（IGA评分0或1）方面，使用FMX103治疗52周的受试者中为81.6%、使用FMX103治疗40周的受试者中为76.0%。

该项综合安全性评估验证了先前研究数据，表明FMX103在治疗PPR时具有良好的耐受性，总体安全性良好，患者满意度高。这些数据代表了最终临床研究数据集，纳入FMX103的新药申请（NDA）提交文件。FMX103是Foamix公司采用专有的泡沫技术开发的一款局部外用米诺环素泡沫制剂，在临床研究中可显著减少中度至重度丘疹脓疱性酒渣鼻患者的炎性病变。如果获批，将成为首个可用于治疗酒渣鼻的局部外用米诺环素产品。

1.5 Lynparza

Lynparza（中文名：利普卓）是阿斯利康和默沙东联合开发的抗肿瘤药物。近期，Lynparza作为一线维持疗法，在治疗携带种系BRCA基因突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌患者的Ⅲ期临床试验中，达到试验主要终点。这是第一款在Ⅲ期试验中证明让gBRCAm转移性胰腺癌患者获益的PARP抑制剂。Lynparza是首个获批的PARP抑制剂，也是第一个针对DNA损伤修复（DDR）途径缺陷（如BRCA基因突变）的靶向疗法。

参与本次Ⅲ期试验的154名转移性胰腺癌患者都携带gBRCAm，并在此前进行的一线铂基化疗期间没有发生疾病进展。这些试验对象按3:2比例被随机分配，分别接受每日两次300 mg的Lynparza或安慰剂，作为一线维持疗法直至疾病进展。试验的主要终点是无进展生存期（PFS），关键的次要终点包括总生存期（OR）、总体缓解率（ORR）、疾病控制率、以及与健康相关的生活质量。实验结果显示，与安慰剂相比，患者的PFS得到了统计学意义上显著的临床改善。具体的试验结果将在未来召开的医学大会上公布。

1.6 Brilinta

Brilinta（中文名：替卡格雷）是一种口服、可逆、直接作用的P2Y12受体拮抗剂，通过抑制血小板活化发挥作用，由阿斯利康公司开发。近期，评估抗凝血剂Brilinta心血管预后的Ⅲ期临床研究THEMIS达到了主要终点。该研究于2014年初启动，在19000多例既往无心脏病发作（心肌梗死，MI）或中风、存在冠心病（CAD）和2型糖尿病（T2D）的患者中开展。结果显示，与单独服用阿司匹林相比，Brilinta联合阿司匹林使主要不良心血管事件（MACE）复合风险实现统计学意义的显著降低。该研究中，初步的安全性结果与Brilinta已知的安全概况一致。

对于可帮助同时罹患CAD和T2D的患者进一步降低心血管疾病发病率的治疗方案存在着迫切的医疗需求。THEMIS研究的积极结果可能为这一高危患者群体提供潜在的治疗益处。据阿斯利康2018年业绩报告显示，Brilinta的销售额为13.21亿美元，较2017年增长22%，该药是阿斯利康最畅销的10大药物之一。此次心血管结局研究THEMIS获得成功，有望进一步拉升Brilinta的商业潜力。

1.7 OTL-101

近日，Orchard公司公布了造血基因疗法OTL-101在治疗腺苷脱氨酶缺乏症导致的严重联合免疫缺陷患者（ADA-SCID）的注册性临床试验的积极结果。试验数据表明，接受OTL-101治疗的患者在两年之后维持100%的总生存率和100%的无事件生存率。OTL-101是一种自体、造血基因疗法。它从患者身体中分离造血，在体外通过慢病毒载体引入表达腺苷脱氨酶的ADA基因，然后将改造过的造血注回患者体内。这些改造过的造血能够在患者体内增殖并且分化为各种正常表达腺苷脱氨酶的血细胞。

在本次公布结果的临床试验中，总计20名年龄在4个月到4.3岁之间的ADA-SCID患者接受了OTL-101的治疗。试验结果表明，接受OTL-101的ADA-SCID患者在接受治疗24个月之后，仍然维持着100%的生存率和100%的无事件生存率。其中，无事件生存指患者无需接受酶替代疗法或者紧急移植手术来控制他们的病情。历史上接受造血移植疗法的患者同期总生存率为88%，无事件生存率只有56%。

1.8 VX-445+ivacaftor+tezacaftor

近日，由Vertex制药开发的研究性新药VX-445与ivacaftor和tezacaftor结合的三联方案治疗囊性纤维化（CF）患者的两项Ⅲ期研究均符合其主要终点。结果显示，与安慰剂相比，三联疗法与肺功能的改善显著相关。在一项研究中，将405名年龄在12岁及以上且具有一个F508del突变和一个最小功能突变的患者随机分配至VX-445、ivacaftor和tezacaftor三联疗法或安慰剂组中，治疗24周。在第4周时，与基线相比，三联组中1秒内用力呼气量（ppFEV1）的平均变化百分比（ppFEV1）为13.8个百分点。据Vertex称，三联疗法的安全性与先前的研究结果一致，本次研究的主要目标是继续评估一些次要终点，包括肺部恶化的次数和汗液氯化物的变化。

1.9 Vadadustat

Vadadustat是一款口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，由Akebia Therapeutics与田边三菱株式会社联合开发，近期，Vadadustat在治疗肾性贫血患者的多项Ⅲ期临床试验中获得积极结果。这项名为J01的随机、开放标签、活性对照Ⅲ期临床试验中，304名非透析依赖性肾性贫血患者接受了Vadadustat和一款红细胞生成刺激剂（ESA）的治疗。试验结果表明，接受治疗24周后，研究达到其主要终点。Vadadustat患者组的血红蛋白水平与活性对照组相比达到非劣效性标准。在治疗透析依赖性肾性贫血患者的J03随机双盲、活性对照Ⅲ期临床试验中，Vadadustat也达到了试验的主要终点，与ESA相比达到非劣效性标准。如果获得批准，Vadadustat将提供给患者一种口服治疗选择，并且可能成为治疗肾性贫血患者的新标准疗法。

1.10 TransCon hGH

TransCon意指“瞬时结合”，Ascendis公司专有的TransCon平台是一项创新技术，旨在创造优化治疗效果的新疗法，包括疗效、安全性和给药频率。TransCon生长激素（hGH）治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）Ⅲ期临床研究heiGHt的积极顶线数据。该研究是一项随机、开放标签、阳性药物对照研究，将每周一次TransCon hGH与每日一次hGH（Genotropin）进行了对比。结果显示，该研究达到了主要终点：在52周时，TransCon hGH在年化身高速率（AHV，单位：厘米/年）方面并不劣于每日hGH并且还优于每日hGH。具体数据为，采用协方差分析（ANCOVA）意向性治疗群体，TransCon hGH治疗组AHV为11.2厘米/年，每日hGH为10.3厘米/年（95%CI:0.22-1.50，p=0.0088）。在每次随访时，TransCon hGH治疗组AHV均高于每日hGH治疗组，治疗差异从第26周（包括第26周）开始得到统计学意义。TransCon hGH治疗组和每日hGH治疗组应答不佳的患者比例（AHV＜8.0厘米/年）分别为4%和11%。研究完成的所有敏感性分析支持主要结果，表明这些结果的稳健性。

该研究中，TransCon hGH总体安全，耐受性良好，不良事件与每日hGH治疗组观察到的类型和频率一致，且试验组之间具有可比性。2组均未发现与研究药物相关的严重不良事件，每个治疗组观察到一例严重的不良事件（TransCon hGH治疗组为1.0%，每日hGH治疗组为1.8%），均与研究药物无关。2组均未发现导致研究药物停药的不良治疗事件。

1.11 AXO-Lenti-PD

近期，Axovant公司宣布其在研基因疗法在一项治疗帕金森症的Ⅱ期临床试验中取得了积极的早期数据。该疗法的安全性与耐受性得到了验证，且改善了患者的运动能力评分。本次研究中，一项名为“AXO-Lenti-PD”的基因疗法让患者们看到了希望。使用慢病毒载体，这款基因疗法能将一系列关键的酶递送进患者体内，辅助生成多巴胺。理论上说，它有望重塑大脑中的多巴胺水平，从而缓解病情。研究人员们期望通过简单的一次治疗，就可为患者带来多年的治疗效果。

AXO-Lenti-PD的一项名为SUNRISE-PD的Ⅱ期临床试验中，研究人员们评估了这款基因疗法的治疗潜力，并分析了最早接受治疗的2名晚期帕金森症患者在治疗后3个月的数据。在疗效方面，研究人员们使用的是“统一帕金森症评定量表”（UPDRS）第3部分的评分，它常被医生用来评估运动能力。分析表明，在去除其他疗法（如左旋多巴）的影响时，处于“OFF”期的患者，其运动能力都得到了改善。相较基线，他们的改善幅度平均达42%。在其他的一些指标上，研究人员们也观察到了可喜的效果。这些早期的数据表明AXO-Lenti-PD有潜力为晚期帕金森症患者带来显著的运动能力改善。

1.12 MYO-101

Sarepta制药公司2型肢带型肌营养不良症（LGMD2E）基因治疗候选药物MYO-101在3名患者的I/IIa期研究中展现了积极的阳性结果。该公司的基因治疗已经使患者产生了高水平的缺失蛋白质的稳定表达，并在Duchenne肌营养不良症和LGMD2E中产生了相关生物标志物的强烈结果。

在MYO-101的临床研究中，3名4岁至13岁的儿童在接受MYO-101输注约两个月后，所有患者都表现出β-sarcoglycan（β-SG）的强烈表达，且β-SG恰当地定位于肌肉肌膜。与正常对照相比，肌纤维膜中平均转导的β-SG蛋白表达为51％，而预先指定的成功率为20％。同时，所有参与者均表现出血清肌酸激酶水平的显著下降，平均下降超过90％。

1.13 TLC590

近期，台微体公司研发的术后长效止痛药物TLC590的Ⅰ/Ⅱ期试验结果亮眼，TLC590止痛效果长达96小时，兼具临床及统计意义。此随机分组、双盲、活性对照药、剂量累增的临床试验主要评估64位接受疝气修补手术的患者使用TLC590的安全性及耐受性，分别有4组不同剂量的TLC590（190mg、380mg、475mg及590mg）以及1组罗派卡因的活性对照组（150mg；剂量相当于90mg的布比卡因）。试验结果显示，TLC590所有剂量组的止痛效果都优于活性对照组，而TLC590的475mg组在长效止痛效果方面表现远优于活性对照组，且疼痛指数差异具有临床及统计学上的显着意义。此外，TLC590直到168小时，其疼痛指数仍低于活性对照组。58.3%的病患在整个试验过程中完全没有使用鸦片类止痛药物。

药代动力学方面，TLC590有良好的剂量依赖性。安全性方面，TLC590所有剂量组的耐受性良好；其安全性与活性对照组接近或较低。所有与治疗相关的不良事件，包括头痛、反胃、呕吐及便秘，皆属轻微性，且上述不良事件在活性对照组中较为常见。试验中没有任何与治疗相关的严重不良事件、亦无局部麻醉剂造成的全身性不良事件或导致受试者退出的不良事件。在美国，鸦片类药物滥用非常严重，从TLC590可延长病人第一次服用鸦片类止痛药物的时间这一点上，便显现了TLC590对抗鸦片类药物滥用危机的能力。

据统计，检索时间范围内有37个药物临床研究进展不佳（附表2），阿尔茨海默症的治疗药物仍是研究进展不佳事件的重灾区，有11个药物暂停研发，大多是无更新的进展被报道。近期，Cerecin公司AC-1204再次启动了一项临床Ⅱ期试验，在此之前的2017年2月28日，AC-1204的用于轻中度阿尔茨海默症患者的Ⅲ期临床中未达到主要终点。另有重度抑郁症药物Rapastinel未满足主要和关键次要终点、抗体-药物偶联物Mirvetuximab soravtansine的Ⅲ期研究未能达到其无进展生存期的主要终点，下文对二者进行简要介绍。

2.1 Rapastinel

Rapastinel是重度抑郁症（MDD）候选药物，由Allergan公司开发。近期，Allergan公布了Ⅲ期RAP-MD-01、RAP-MD-02和RAP-MD-03研究的最终结果，称治疗组与安慰剂组在主要和关键次要终点上未产生显著差异。此外，Allergan公司报告指出，在复发预防研究（RAP-MD-04研究）中对Rapastinel的中期分析表明，主要和关键次要终点也不会得到满足。在RAP-MD-01和RAP-MD-03研究中，分别招募了457名和415名参与者，MDD患者随机接受rapastinel或安慰剂。药物以每周一次的推注静脉内注射给药，而患者在整个研究期间需要保持口服抗抑郁治疗。

2.2 Mirvetuximab soravtansine

ImmunoGen宣布，针对叶酸受体（FR）α阳性、铂类抗性卵巢癌患者的实验性抗体-药物偶联物（ADC）Mirvetuximab soravtansine的Ⅲ期研究未能达到其无进展生存期（PFS）的主要终点。FORWARD试验随机分配了366名患有FRα阳性、铂类抗性卵巢癌的患者以接受Mirvetuximab soravtansine或医生选择的单药化疗。结果显示，在整个研究人群中，Mirvetuximab soravtansine与化疗之间的PFS或总生存率的主要终点没有显著差异，尽管两组中确认的总体反应率（ORR）分别为22％和12％。同时，在具有高FRα表达的患者子集（占研究人群的60％）中，与化疗相比，接受Mirvetuximab soravtansine的患者的PFS更长，风险比为0.69。

附表1：近一个月（2019年2月15日～2019年3月14日）临床试验有积极进展的药物

附表2：近一个月（2019年2月15日～2019年3月14日）临床研究进展不佳的药物

【参考资料】

1. Informa数据库及其它网络公开可获取资源，检索日期：2019年3月18日.