新型药物靶标集锦

近期国际有影响力的期刊报道了一些新型药物靶标，本文对部分用于治疗重大疾病的靶标进行统计并作简要介绍（表1）。同时，依据科睿唯安Integrity数据库（检索日期：2019年3月25日），对该靶标的在研候选药物情况进行阐述（附表1）。

2. 肿瘤

2.1 ROR1

3月13日，《Nature》正刊在线发表的研究发现，糖皮质激素受体激活可造成乳腺癌的肿瘤异质性和转移（Ref 1）。同时，经转录组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学分析结果表明，糖皮质激素受体可激活转移的多个步骤，且增加酪氨酸激酶跨膜受体1（ROR1）表达水平，二者均与患者生存时间缩短相关。抑制ROR1表达以后，可减少临床前模型的转移灶生长，并且延长患者生存时间。该研究结果表明，当使用糖皮质激素治疗乳腺癌患者癌症相关并发症时需要谨慎，而ROR1有望成为乳腺癌转移的治疗靶点。

2.2 POLR2A

三阴性乳腺癌（TNBC）是唯一一种没有靶向治疗药物的乳腺癌。不过，最近美国马里兰大学帕克分校的研究显示（Ref 2），POLR2A（RNA Polymerase Ⅱ Subunit A）可能会成为未来治疗TNBC的靶点。TP53是TNBC中最常见的突变或缺失基因，计算机分析显示，TP53邻近区域的POLR2A或能实现TNBC的靶向治疗。据此，研究人员设计了靶向纳米粒子，释放靶向POLR2A的小干扰RNA（siRNA）抑制了其表达，成功抑制了肿瘤生长，提示这一靶点有成为TNBC治疗靶点的潜力。

2.3 ARG2

2月12日，《 Reports》在线发表的研究显示，癌细胞仅通过精氨酸酶2（ARG2）合成鸟氨酸，而正常上皮细胞可通过鸟氨酸转氨酶（OAT）合成鸟氨酸（Ref 3）。抑制ARG2编码基因的表达水平，可显著减少癌细胞生长，并停滞于G2M期，而无法通过OAT进行代偿。此外，该研究分析了超过2000例人类乳腺癌的ARG2表达水平，结果发现ARG2高表达于特定乳腺癌类型，例如雌激素受体阴性的基底样乳腺癌，并与患者不良生存结局密切相关，而雌激素受体阴性的基底样乳腺癌与三阴性乳腺癌高度交叉重叠。该研究表明，代谢与细胞周期之间存在相互影响，ARG2抑制剂的使用有望成为三阴性乳腺癌的代谢靶向治疗方法，而不影响正常细胞的代谢和生长。

2.4 Siglec-15

近期，美国耶鲁大学的华人科学家陈列平教授团队发现了一条全新肿瘤免疫逃逸通路，并确定了未来免疫治疗的新靶标，其相关结果发表于《Nature Medicine》上（Ref 4）。研究显示，Siglec-15可持续地抑制T细胞活性，同时，Siglec-15基因敲除后并不会导致小鼠自身免疫疾病或其他症状，表明抑制Siglec-15是一条相对安全的抗癌途径。此外，抗Siglec-15单克隆抗体α-S15可成功阻断Siglec-15的免疫抑制作用，进而提高体内抗肿瘤免疫反应。这表明Siglec-15作为免疫治疗新靶标具有可行性。

2.5 SOAT1

肝细胞癌是全球癌症死亡的第三大原因。我国学者近期在《Nature》上发表的研究显示（Ref 5），甾醇O-酰基转移酶1（SOAT1）的表达水平与肝癌患者的总体生存时间显著相关，多因素分析显示SOAT1是早期肝癌患者的独立预后因素。同时，研究证明SOAT1的一种小分子抑制剂阿伐麦布（Avasimibe）在肝癌患者的人源肿瘤异种移植（PDX）模型上表现出良好的抗肿瘤效果，从而以实验表明阿伐麦布有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的靶向治疗药物。此外，研究还发现SOAT1的蛋白质表达水平在甲状腺癌、头颈癌、胃癌、肾癌和前列腺癌中均和患者的较差预后密切正相关，进而指出胆固醇代谢失稳与SOAT1的促癌机制很可能不是肝癌独有的，而是多类肿瘤中一种共性的恶变机制，因此，“靶向SOAT1可能为更多类型的肿瘤患者提供新的治疗策略”。

2.6 超级增强子

研究人员近日在包括c-MYC、MED1、OCT-4、NANOG和SOX2等基因的增强子区域发现了微小的H3K27AC标记，可作为非癌的、癌性的以及转移性胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）细胞系中的基因簇的一种超级增强子（Super-enhancers，SE）（Ref 6）。主转录因子OCT4、SOX2和NANOG在鼠源胚胎基因组中的共定位是增强子活性的预测因子。由于细胞信号通路中现存的缺陷允许癌细胞改变它们增殖、转录、生长、迁移、分化和死亡的方式，因此，发现癌细胞增殖和生存依赖于SE驱动的转录为靶向癌细胞提供了一个新的治疗靶点。

2.7 Class Frizzled的G蛋白偶联受体

一项刊登在《Nature Communications》上的研究揭示了癌症突变影响细胞膜表面特定类型受体的分子机制，相关研究或为开发治疗特定类型癌症的个体化药物疗法提供新的思路，比如直肠癌和肺癌等（Ref 7）。文中，重点对一类名为Class Frizzled（Class F）的G蛋白偶联受体进行研究。这项研究中，利用一种新开发的方法对比了肿瘤和正常群体中Class F受体突变的频率，当将癌症突变与受体功能相联系后，研究人员或许就发现了基于机制的药物发现新时机，他们首次描述了Class F受体的特殊区域如何扮演受体激活的开关，以及该受体分子的突变如何驱动肿瘤的发展。针对这一组受体的药物一直没有特异性，研究者希望未来能通过更为深入的研究开发出靶向作用单一受体的有效药物以及治疗诸如肺癌等多种癌症的新型药物疗法。

2.8 CYP单加氧酶

近日，来自马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员使用一种代谢组学的方法发现，氧化偶氮甲烷（AOM）/右旋糖酐硫酸酯钠（DSS）诱导的结肠癌小鼠血浆和结肠中的环氧脂肪酸（EpFA）的含量都升高了，EpFA是由细胞色素P450（CYP）单加氧酶产生的类二十烷代谢产物。CYP单加氧酶在结肠肿瘤组织和结肠癌细胞中高表达（Ref 8）。通过药物抑制或者遗传学清除CYP单加氧酶可抑制AOM/DSS诱导小鼠体内产生结肠肿瘤。此外，利用12,13-环氧十八烯酸（CYP单加氧酶代谢亚油酸产生的代谢物）处理细胞会增加细胞因子的产生以及JNK磷酸化，还会加剧小鼠体内AOM/DSS诱导的肿瘤的产生。这些数据表明过去不受重视的CYP单加氧酶信号通路被结肠癌上调，导致了癌症的发生和发展，也将是预防或治疗结肠癌的潜在靶标。

2.9 GARP

尽管结直肠癌的诊断方面可谓如日中天，但其在免疫治疗方面却仍然停滞不前。近日，南卡罗来纳大学的一项研究结果打破了目前结直肠患者免疫治疗的僵局，他们发现了针对结直肠癌的免疫治疗的新靶点——GARP（Glycoprotein-A repetitions predominant），破坏GAR调节细胞上的细胞表面受体GARP可降低免疫耐受性，减少结肠癌的发展，并在临床前模型中抑制Treg细胞向肠道的迁移（Ref 9）。如果研究人员能研究清楚结肠癌细胞如何增加Treg细胞归巢到肠道，便可阻止该归巢信号，这将使免疫系统能够找到并根除肿瘤细胞。

2.10 间皮素

中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究组在《Journal of Hematology & Oncology》上发表的新研究显示，间皮素（MSLN，Mesothelin）可作为CAR-T治疗胃癌的有效新靶点（Ref 10）。研究中的体内尾静脉模型和腹腔模型等多个模型表明，M28z10 T细胞能明显抑制肿瘤的生长，甚至在部分小鼠体内达到完全清除肿瘤的效果，从而延长小鼠生存期。在小鼠皮下成瘤模型中，该组研究人员还发现，M28z10 T的皮下注射方式与尾静脉注射方式相比，能在实验早期显著提高T细胞在肿瘤的浸润比例，从而达到更快速有效的抑制效果，提示临床中癌旁、瘤内注射等局部注射方式可能会有效提高治疗效果。该研究的多个模型证明了MSLN作为胃癌CAR-T疗法新靶点的有效性，同时在临床前研究中初步探索了注射方式对治疗效果的提升。

2.11 EZH2

近日，英国科学家发现一种名为EZH2（Enhancer of zeste homologue 2）的表观遗传蛋白质可延缓急性髓性白血病（AML）的发展，他们在线发表在《Journal of Experimental Medicine》的研究表明，靶向EZH2可能为AML提供了一种很有前途的新治疗方法，这是表观遗传在血液肿瘤治疗方面的一大突破（Ref 11）。EZH2是PCG蛋白家族PRC2复合物的催化亚基，它通过甲基化修饰作用来沉默靶基因的表达。小鼠模型试验发现，在疾病的早期和晚期，这种蛋白调节的基因组合几乎完全不同。在急性髓细胞白血病的初期，EZH2的丢失会导致细胞增加一种叫做Plag1的转录因子的产生，从而加速白血病的发展，但在急性髓细胞白血病晚期抑制EZH2对Plag1水平却并没有影响。同时，体外实验表明，抑制EZH2还能阻止从患者体内分离出来的急性髓细胞的生长。

3.自身免疫

3.1 ELMO1

在近期的《Nature Immunology》杂志上，来自弗吉尼亚大学的一项研究显示，通过研究小鼠关节炎模型特定的吞噬通路，发现吞噬信号蛋白ELMO1（Engulfment and cell motility protein 1）的丧失，会调节中性粒细胞募集，减轻关节炎致病的严重性（Ref 12）。通过蛋白质组学和转录组学方法，揭示了嗜中性粒细胞依赖ELMO1的特征，并确定ELMO1在关节炎相关分子C5a和LTB4受体下游信号传导的机制。同时，通过对小鼠模型研究，发现阻断ELMO1能减轻关节炎症状，且不会引起其它并发症。这一研究结果为治疗自身免疫性疾病提出了新的思路，也可能通过一种简单的血液检测来测定风湿性关节炎疾病。

3.2 PAI-1

炎症性肠病（IBD）是一种特发性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病等。近期，华盛顿大学医学院的研究人员分析了溃疡性结肠炎和克罗恩病患者结肠组织的基因表达模式，结果显示，对于严重的IBD患者，由SERPINE1基因编码的凝血相关蛋白PAI-1（Plasminogen activator inhibitor-1）的活性也升高（Ref 13）。此外，通过更多的小鼠研究发现，PAI-1通过与组织纤溶酶原激活物（tPA）蛋白的相互作用来促进炎症，tPA通常预防结肠炎和粘膜损伤。PAI-1通过阻断tPA介导的切割及抗炎性TGF-β的激活而加剧了粘膜损伤。这些结果表明，PAI-1水平的增高可能导致了更具侵袭性的疾病，但也表明它有望成为治疗靶点。

4.神经精神

4.1 eEF2K

美国Wake Forest School of Medicine的研究人员在《Journal of Clinical Investigation》上的最新研究显示，eEF2K（Eukaryotic elongation factor 2 kinase）的基因抑制可防止小鼠记忆丧失并显著改善它们的突触功能（Ref 14）。eEF2K受到AMPK激酶调控，影响eEF2（Eukaryotic elongation factor 2）的磷酸化，调控一般蛋白质的合成。mTORC1还通过直接或其下游S6K1抑制eEF2K并抑制eEF2磷酸化来控制翻译延伸。eEF2K唯一已知的底物是eEF2，这种特异性使其成为治疗AD避免脱靶效应的靶点。这一研究结果表明，eEF2K有望成为阿尔茨海默症的治疗新靶点。

参考资料

1. 科睿唯安Integrity数据库, 检索日期: 2019年3月25日.

2. 各公开网络相关报道.