胃癌的分型
胃癌指源自胃粘膜（腺癌）、胃壁结缔组织（胃肠间质瘤，GISTs）、神经内分泌组织（类癌）或淋巴组织（淋巴瘤）的恶性肿瘤，其中胃腺癌占胃恶性肿瘤的绝大部分（约95%），根据其大体形态可分为：息肉型、溃疡型、弥漫浸润型（革囊胃）。
然而，传统的Borrmann分型、Lauren分型和WHO分型等病理组织分型已不能满足临床需求，随着基因组测序技术、大数据分析以及其他精准医学相关技术手段的发展，胃癌分型也逐渐从组织学分型向分子分型转变。2014年，人类癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）研究团队提出，根据分子特征将胃癌分为四个亚型。（1）EB病毒感染型（8.8%）：特征为PIK3CA基因高频突变、DNA超甲基化和JAK2、CD274（PD-L1）、PDCD1LG2（PDL2）基因扩增；（2）MSI型（21.7%）：特征为突变率升高，包括编码癌基因信号通路蛋白的激活性基因突变；（3）基因组稳定（GS）型（19.7%）：特征为RHOA基因高频突变或RHO家族GTP酶活化蛋白融合现象，多见于弥漫型胃癌；（4）染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）型（49.8%）：具有标志性的异倍染色体和受体酪氨酸激酶原位扩增，多见于肠型胃癌。除此之外，2015年亚洲癌症研究组（Asian Cancer Research Group，ACRG）基于300例来自亚洲单中心的胃腺癌手术切除样本，通过整合基因表达谱数据，也提出了四种胃癌分子亚型。（1）MSI型（22.7%）；（2）MSS/EMT（微卫星稳定/上皮间质转化）型（15.3%）；（3）MSS/TP53+型（26.3%）；（4）MSS/TP53-型（35.7%）。该分型与患者预后和复发相关。
尽管目前对胃癌分子分型的临床意义和相应诊疗方案尚在摸索中，但这些分型具有独特而显著的基因组特征，可为未来靶向药物临床试验中的患者分组和疗效评价提供指导，是胃癌精准治疗发展的重要理论依据。
胃癌治疗现状
胃癌治疗的成功在很大程度上取决于发病时的分期，局部胃癌是可以治愈的。随着医疗技术的飞速发展，胃癌的早期诊断率有了很大提高，但是仍然有大部分胃癌患者在确诊时已是进展期乃至晚期，远期生存率较低。胃癌的治疗包括手术、化疗和放射治疗。对胃癌患者首选的治疗方案是手术治疗，并根据手术切除的病理TNM分期决定以后的治疗措施。而对于不能行根治性手术的晚期胃癌患者，化疗是延长其生存期的主要手段，但目前并无统一的化疗方案，且总的有效率较低，患者预后较差，急需要新的治疗药物和方法。目前处于临床试验中的免疫疗法或基因治疗等新兴治疗方法可能会改善胃癌患者的生活质量。
晚期胃癌的传统治疗药物为细胞毒药物，例如5-氟尿嘧啶、铂类药物、伊立替康、紫杉烷以及蒽环类药物。联合化疗方案被证明比单药化疗更有效，但毒性也相应增加。其中，推荐的一线治疗方案是5-氟尿嘧啶+铂类药物联合或不联合多西他赛的化疗方案，该方案的中位OS为10~15个月，中位无进展生存期（PFS）为5~6个月。多西他赛、伊立替康和紫杉醇作为二线治疗方案与最佳支持治疗（BSC）相比，可以改善愈后。尽管化疗可以提高晚期胃癌患者的生存率，但这些患者的预后仍然很差。
然而，一些靶向生物制剂被报道可以延长晚期胃癌患者的总生存期。针对人类表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）可以作为HER2阳性的晚期胃癌患者的一线治疗药物。此外，针对血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的单克隆抗体雷莫芦单抗（Ramucirumab）是有效的二线治疗药物。靶向治疗领域目前还在不断的发展。
近年来，免疫疗法已经成为多种癌症的创新治疗方法，在黑色素瘤、非小细胞肺癌以及肾细胞癌等领域都取得了优异的疗效，免疫治疗在晚期胃癌中也取得了一定的成果，FDA批准建议PD-1抑制剂派姆单抗（Pembrolizumab）作为二线或二线以后的选择方案，用于dMMR/MSI-H（错配修复缺陷/微卫星高度不稳定）晚期胃癌的治疗。随着靶向药物和抗肿瘤免疫疗法的兴起，新的化疗药物、靶向药物和免疫疗法联合应用，是未来需要进一步优化的治疗策略。
胃癌治疗靶点
自从曲妥珠单抗被确立为HER2阳性不可切除胃癌的标准疗法后，一些新的癌症治疗靶标被陆续发现。目前胃癌的靶向治疗根据不同的靶点主要可分为以下几类：抗人类表皮生长因子受体1（EGFR1）、抗HER-2、抗血管内皮生长因子（VEGF）、抗VEGFR、抗哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、抗重组人成纤维细胞生长因子受体（FGFR2）、抗肝细胞生长因子受体（HGFR/c-MET）、抗程序性死亡配体-1（PD-L1）、抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、抗两面神激酶（JAK2）、抗聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1（PARP-1）、抗Claudin 18.2（CLDN18.2）等。图1列出了胃癌部分致癌途径和潜在的靶向药物。
图1：胃癌的靶向疗法和致癌通路
图2列出了胃癌在免疫治疗领域相关的靶点和潜在的治疗药物。
图2：胃癌中的免疫检查点抑制剂
胃癌领域治疗药物靶标全景如图3~4所示：图中显示了细胞和分子水平的胃癌药物靶点总体情况（来源：Integrity数据库）。箭头代表正效应，破折号表示负效应；灰色或浅色标记的是未经证实的靶点；带有红色边框的粉色文本框标记的是已经验证的基因靶标；黄色文本框是基因靶标但是研究并不活跃。紫色和粉色文本框分别代表细胞外和细胞内效应；绿色文本框代表相关疾病或适应症。
图3：胃（腺）癌治疗药物靶标全景图
图4：胃肠间质瘤治疗药物靶标全景图
胃癌上市药物
据Integrity数据库（检索日期：2019年2月22日），常用的胃癌治疗药物有：多西他赛、5-氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素、丝裂霉素、曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、纳武单抗和派姆单抗等，除此之外，还有我国国内上市的阿帕替尼，胃癌相关治疗药物还在不断的研发当中，表1~2为部分治疗胃（腺）癌和胃肠间质瘤的代表性上市药物和治疗方法。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗是一种特异性针对HER2胞外区的人源化单克隆抗体，通过拮抗HER2信号传导而抑制肿瘤细胞的生长与增殖，有研究报道，HER-2在胃癌中的表达率高，为6%~45%。根据临床监测，曲妥珠单抗具有一定的心脏毒性作用。曲妥珠单抗作为一线治疗在晚期胃癌中的平均有效时间仅一年，其联合用究目前依然在不断的探索中。ToGA研究作为第一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的大型Ⅲ期临床研究，首次证实化疗联合靶向药物可显着延长晚期胃癌的总生存期。研究证明，曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗，治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效要显著优于单纯化疗，且安全性良好，可显著延长晚期胃癌患者的OS。此外，曲妥珠单抗治疗中国HER2阳性转移性胃癌患者的中位OS高达30个月，中位PFS为9.5个月。
甲磺酸阿帕替尼
甲磺酸阿帕替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，选择性地抑制VEGFR-2，阻断其下游信号传导，抑制肿瘤血管生成。2014年10月，阿帕替尼获CFDA批准上市，成为不可切除的晚期胃癌的三线用药，阿帕替尼与安慰剂对比可显著改善患者的中位OS（6.5个月vs.4.7个月）和中位PFS（2.6个月vs.1.8个月）。2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上恒瑞公司还公布了阿帕替尼联合化疗药物多西他赛二线治疗晚期胃癌的研究结果，初期评价有效率为23%。阿帕替尼联合免疫疗法治疗胃癌的研发也在进行中，采用恒瑞的PD1单抗联合阿帕替尼治疗标准治疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部肿瘤。结果显示：胃癌患者的有效率为13.6%，疾病控制率很高，达到77.3%。
派姆单抗
2017年9月，FDA加速批准了派姆单抗治疗复发性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者，成为FDA有史以来首个批准的胃癌免疫治疗药物，此次批准是基于KEYNOTE 059研究（NCT02335411）结果。此外，FDA还批准了相应的检测试剂盒PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Dako）。KEYNOTE 059研究试验入组了259例胃癌或食管胃交界部腺癌患者。在259例患者中，55%（n=143）的患者肿瘤表达PD-L1，并有微卫星稳定（MSS）或未确定微卫星不稳定（MSI）或错配修复（MMR）状态。对于143例肿瘤表达PD-L1的患者及有MSS或MSI或错配修复缺陷（dMMR）状态的患者，其客观缓解率为13.3%，其中1.4%的患者获得完全缓解，11.9%的患者获得部分缓解。在19例缓解患者中，持续缓解时间从2.8+到19.4+个月不等，其中11例患者（58%）的持续缓解时间为6个月或更长，5例患者（26%）的持续缓解时间为12个月或更长。
表1：已上市用于胃（腺）癌治疗的代表性药物
表2：已上市用于治疗胃肠道间质瘤的药物
胃癌在研药物
目前，胃癌的在研药物主要为靶向药物，而这些药物的研发成功率并不高，据Informa Biomedtracker数据库预测，针对胃癌进入临床Ⅰ期研发阶段的药物研发成功率为6%，临床Ⅱ期为10%，临床Ⅲ期为35%，NDA/BLA阶段为82%。表3~4分别列出了目前处于临床Ⅲ期及以上的胃（腺）癌和胃肠道间质瘤的在研药物。
Trifluridine/TPI
2019年2月，日本大鹏制药美国子公司Taiho Oncology宣布，FDA已批准Lonsurf（trifluridine/TPI，TAS-102）用于既往已接受至少2种化疗方案的转移性胃或胃食管交界腺癌成人患者的治疗。此次批准，扩大了Lonsurf在美国的适应症，该药之前已获批用于既往已接受标准化疗的转移性结直肠癌患者。Lonsurf是一种新型口服抗代谢复方药物，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI（tipiracil）组成。FDA通过优先审查项目对Lonsurf进行了批准，此次批准基于一项全球性、随机Ⅲ期临床研究TAGS的数据。该研究在既往接受标准疗法治疗后病情进展或对标准疗法不耐受的经治晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者中开展，评估了Lonsurf联合最佳支持疗法（BSC）方案相对于安慰剂联合BSC方案的疗效和安全性。结果显示，该研究达到了主要终点和次要终点：在整个研究群体中，与安慰剂+BSC方案相比，Lonsurf+BSC方案使总生存期实现了临床意义和统计学意义的改善、死亡风险降低了31%、中位OS延长了2.1个月（5.7个月vs.3.6个月），并且安全性与Lonsurf的用药经验一致。
Andecaliximab（GS-5745）
Andecaliximab（GS-5745）是吉利德公司研发的针对基质金属蛋白酶9（MMP-9）的人源化单克隆抗体。2015年，Andecaliximab被FDA认证为治疗胃癌的孤儿药。目前该药在进行联合mFOLFOX6化疗方案一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌的Ⅲ期临床试验。2019年1月召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI），公布了Andecaliximab联合mFOLFOX6方案的Ⅲ期研究结果，该研究纳入432例未经治的HER2阴性胃癌或胃食管交界处腺腺癌患者，比较mFOLFOX6加用或不加用Andecaliximab的疗效。结果显示，加用和未加用Andecaliximab组的中位PFS分别为7.5个月和7.1个月，虽然有获益的趋势，但没有统计学意义；两组中位OS分别为12.5个月和11.8个月。不过探索性分析结果表明，加用Andecaliximab可改善老年患者的结果。在≥65岁的亚组中，加用和未加用Andecaliximab患者的中位PFS分别为13.9个月和10.5个月；中位OS分别为13.9个月和10.5个月。
Avelumab
Avelumab是一种靶向于程序性细胞死亡配体（PD-L1）的全人源IgG1λ型单克隆抗体，能结合PD-L1并阻止其与受体PD-1和B7.1的结合。该药获FDA批准用于治疗Merkel细胞癌（成人或12岁以上儿童）和晚期或转移性尿路上皮癌。Avelumab目前正在进行局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的Ⅲ期临床试验。而Avelumab三线治疗无法切除、复发或转移的胃癌或胃食管结合部腺癌患者（两种治疗方案后病情进展的）的Ⅲ期临床（JAVELIN Gastric 300）未达到主要终点，单独使用avelumab三线治疗胃癌相比化疗药物不能显著改善患者的OS。JAVELIN Gastric 300是全球第一项在这类患者中开展的免疫检查点与阳性药对照而非与安慰剂对照的临床研究，可以为目前的临床治疗提供参考与一定依据。
Fruquintinib
呋喹替尼是由和记黄埔研发的一种高选择性的VEGFR口服抑制剂，并且有潜力成为全球同类最佳的能够治疗多种实体瘤的VEGFR抑制剂。2018年9月，NMPA批准呋喹替尼在中国上市，用于转移性结直肠癌患者的治疗。呋喹替尼联合紫杉醇治疗一线化疗后疾病进展的胃或胃食管交界处癌的Ⅲ期临床正在进行中。先前Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇可有效延长胃癌患者的中位PFS。
Pamiparib
Pamiparib是一种强效高选择性的PARP 1/2抑制剂，具有良好的药物代谢和药代动力学特性，目前正作为单一疗法或与其他药物联用治疗多种恶性实体瘤（卵巢癌、胶质母细胞瘤、晚期胃瘤等）进行全球临床开发，而对卵巢癌、晚期或转移性胃癌，已处于临床Ⅲ期阶段。2018年2月，一项双盲、安慰剂对照，随机化的全球多中心临床Ⅲ期研究（NCT03427814、BGB-290-303、EUDRACT 2017-003493-13、CTR20171664）在美国启动，拟在一线含铂化疗有缓解的晚期胃癌患者（全球540人，中国310人）中比较Pamiparib与安慰剂作为维持治疗的疗效及安全性。该研究于2018年6月，在中国、法国、匈牙利和西班牙开始招募患者，主要研究终点为PFS。
表3：胃（腺）癌在研药物
表4：胃肠道间质瘤在研药物
小结
晚期胃癌的治疗药物有限，靶向药物的研发难度大，很多药物都倒在了临床Ⅲ期研究阶段。联合用药或许是未来胃癌药物治疗的研发方向，包括多种靶向药物的联合；化疗药物、靶向药物以及免疫疗法的联合等。随着精准医学的发展，对胃癌进行更加精确的分子分型对靶向药物的研发起到了积极的推动作用，可以根据生物标志物对胃癌患者进行合理的分组，从而找到合适的治疗药物。期望晚期胃癌的治疗药物可以在不久的将来取得较大的突破，有效改善晚期胃癌患者的5年生存期。
参考资料
1、Mihaela Chivu-Economescu, Lilia Matei, Laura G .Necula, et al. New therapeutic options opened by the molecular classification of gastric cancer. World J Gastroenterol, 2018, 24(18): 1942-1961.
2、Yuki Kiyozumi, Masaaki Iwatsuki, Kohei Yamashita, et al. Update on targeted therapy and immune therapy for gastric cancer, 2018. J Cancer Metastasis Treat, 2018, 4: 31.
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4、赵恩昊, 赵刚, 曹晖. 精准医学时代胃癌诊治的现状与进展. 胃肠病学, 2018, 23(6): 321-326.
5、Biomedtraker数据库（检索日期：2019-02-22）.
6、Integrity数据库（检索日期：2019-02-22）.
7、数据库（检索日期：2019-02-27）.
8、公开网络相关报道.