直指百亿市场！恒瑞与药大合作的新药获批临床

2019年2月恒瑞医药提交DDO-3055新药临床申请，4月15日获得CDE的临床试验默认许可批准临床，适应症为慢性肾病所致贫血（包括透析和非透析）的治疗。该药由中国药科大学尤启冬课题组开发，属于产学研案例，临床开发由恒瑞继续投入。

专利名称： 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途。

本发明化合物的特征在于吡啶母核5位含有炔基直接与吡啶环相连，并且该位点炔基的引入，可以大幅度提升化合物对脯氨酰羟化酶的抑制活性。本发明提供了一种可以抑制脯氨酸羟化酶(PHD)活性的小分子化合物，其通过抑制PHD酶提高HIF-α的含量，从而增加EPO的生成与分泌，促进红细胞成熟及提升血液输送氧气的能力，用于治疗和预防贫血症以及缺血性疾病，如慢性肾病贫血、心肌缺血、脑缺血、中风等。

左：罗沙司他    右：DDO-3055专利母核结构

由专利可以发现，该化合物比罗沙司他活性好，本发明的化合物具有较强的脯氨酰羟化酶2、3的抑制活性，其中分部分化合物活性明显优于阳性药FG-4592（roxadustat）。

关于贫血

贫血一般是指导致血液中氧水平降低的血红蛋白或红细胞的任何异常。贫血也可以与慢性感染、肿瘤疾病、慢性炎症包括接下来发生骨髓的炎症性抑制的病变等慢性疾病相关而发生。慢性疾病性贫血是医学领域中最常见的综合征之一，例如慢性肾病贫血。慢性肾病贫血形成的主要原因是促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)分泌不足。EPO分泌不足会阻碍红细胞的生成，从而导致贫血的发生。EPO的表达与分泌受转录因子低氧诱导因子(HIF)的调控。具有完整转录功能的HIF蛋白由HIF-α及HIF-β两个亚基组成，其中HIF-α亚基受脯氨酰羟化酶(PHD)的调控，PHD酶可以羟基化HIF-α从而促使其降解。在人体中，脯氨酰羟化酶2(PHD2)是调控HIF水平的最主要亚型。当抑制体内脯氨酸羟化酶(PHD)的活性时，可以稳定体内HIF-α亚基，从而使其进入细胞核同细胞核内HIF-β亚基相结合，形成稳定的HIF二聚体，进一步引起下游基因的表达，从而促进EPO的表达与分泌。因此抑制脯氨酸羟化酶的活性可以提高HIF-α的水平，增加EPO的生成，从而促进红细胞成熟及提升血液输送氧气的能力，改善贫血或缺血症状。

其他在研发的有：去年批准上市的罗沙司他胶囊，东阳光的HEC53856胶囊获得临床批件，杭州安道药业的AND017胶囊在IND中，预计不久获得临床批件。

2018年12月18日，国家药品监督管理局发布消息，通过优先审评审批程序批准1类创新药物罗沙司他胶囊（商品名：爱瑞卓）上市。该药具有全新作用机制，是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。值得关注的是，该药此前没有在任何国家或地区获批，属于我国首发上市。

“罗沙司他胶囊在我国首发上市，意味着我国首次成为全球首批首创作用机制药物的国家，这在我国新药注册史上具有里程碑意义——我国药品审评审批能力已经具备国际水准。”国家药监局药品注册司相关负责人说。

据悉，罗沙司他胶囊有望于2019年下半年在中国正式上市。

参考：

WO/2017/059623

罗沙司他胶囊在中国首发上市，上市时间定在2019年下半年

更多信息，扫码关注药融数据：