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导读
靶向药物设计，就是寻找能够对表达异常或功能异常蛋白进行调控的小分子药物的过程。按照著名的锁匙学说，酶是蛋白质，而蛋白质有一定的空间结构，就像钥匙和锁必须相互配合，酶的结构与底物的空间结构相互契合就能发生反应，正如“一把钥匙开一把锁”。
针对传统靶向药物的基本研发策略是通过靶向蛋白酶的催化功能或者活性位点来调控蛋白酶的功能，但这一途径存在诸多局限性。比如有些导致疾病的蛋白酶活性位点不易靶向或者某些蛋白酶底物存在与药物之间的竞争可能降低药物体内疗效，甚至很多蛋白酶的活性位点非常类似，靶向活性位点的药物可能会对其它蛋白酶的交叉反应而产生毒副作用等。
其实大自然进化过程为调节蛋白功能构建了一套非常精密而有效的调控系统。这一调控系统的中心是蛋白上称为调控热点的一系列变构位点（Allosteric sites）。这些变构位点通常远离蛋白的活性位点，它们不但对蛋白功能非常重要，而且具备独特的结构特征。因此，靶向调控热点的小分子药物会具备更高的选择性、安全性和效力，甚至也有可能攻克一些难成药靶点（tough-to-drug targets）。
和传统的靶向药物设计相比，针对变构位点调控的药物开发过程更具有挑战性与开拓性。近日美国化学学会C&EN杂志就对于变构位点调控药物开发领域做了封面专题报道[1]。
文中指出，在过去五年里随着结构生物学的快速进步以及X射线结晶学、低温电子显微镜、室温结晶学、捕获蛋白质构象变化筛选技术的广泛应用，药物化学家才能够深入解析目标蛋白变构口袋的具体特征并模拟蛋白质在药物分子存在下是如何进行微妙变化的。针对变构位点的药物分子的巨大开发前景及其较传统靶向药物的显著独特优势也吸引了众多生物科技公司及大制药商纷纷涌入这一热门领域。
目前，在变构位点药物开发领域值得关注的既有备受大制药公司及众多风投公司青睐的初创生物科技公司，比如HotSpot Therapeutics、Revolution Medicines、Relay Therapeutics 、Vividion Therapeutics、Nimbus Therapeutics、Schrödinger、Black Diamond Therapeutics等公司，也有诸如像Gilead、Novartis公司等的制药界巨擎。
下面会对上述公司的变构抑制剂相关产品管线、特色靶点领域或技术平台做简要分析。
讲到变构抑制剂药物开发，必须要说一说磷酸酶（phosphatase）方面的研究。磷酸酶对许多生物学功能至关重要，因为磷酸化（通过蛋白激酶）和去磷酸化（通过磷酸酶）在细胞调节和信号传导中起着至关重要作用，但是靶向磷酸酶的药物却是难以寻觅。
由于磷酸酶带有电荷，与之结合的药物一般具有很强的极性或者也具有电荷，这就导致药物可能具有很差的生物利用度与透膜效果，这极大的影响了药物药效的发挥。如何解决这些难题将是需要面临的现实挑战。SHP2也属于蛋白酪氨酸磷酸酶PTP蛋白家族，与乳腺癌、肺癌等多种癌症的发生密切相关，此外，SHP2还调节PD-1介导的信号转导，并参与免疫检查点通路的调节。Novartis公司研发的变构SHP2抑制剂[2]，是由先导化合物SHP099发展而来，目前已进入临床试验I期。
2018年7月，赛诺菲和湾区生物技术公司Revolution Medicines宣布达成了一项独家全球合作伙伴关系，旨在开发和商业化基于SHP2生物学的靶向疗法[3]，用于非小细胞肺癌和其他携带某些突变的癌症患者。根据协议，Revolution将获得5000万美元的前期费用。Revolution Medicines公司研发的SHP2变构抑制剂RMC-4630，也是SHP099的类似物，对多种肿瘤，如非小细胞肺癌的生长具有抑制作用。目前该药处于临床试验I期。
去年7月，位于马萨诸塞州的生物技术HotSpot Therapeutics公司[4]已完成4500万美元的A轮融资，融资由Atlas Venture 和 Sofinnova Partners 共同领投。HotSpot公司称已经在超过100种蛋白中发现了调控热点，该公司药物研发管线包括靶向PKC-theta 和S6蛋白激酶等靶点的创新化合物。其中S6蛋白激酶（S6K）是调节肝脏胰岛素敏感性和线粒体功能的代谢酶，它是非酒精性脂肪性肝炎、代谢类疾病和线粒体疾病的重要靶点。
HotSpot公司联合创始人兼首席执行官Jonathan Montagu曾这样描述，HotSpot公司靶向的是蛋白的天然调控位点。这一策略让我们能够开发使用同样调控机制的创新药物，它们具备同样的精确性和效力。调控热点在药物研发过程中还未被完全开发，这代表着在多种疾病领域中发现first-in-class 药物的重大机遇。
S6K晶体结构（HotSpot正在针对这一靶点开发变构抑制剂）
在竞争异常激烈的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域，Nimbus Therapeutics公司联合计算化学领域的合作伙伴Schrödinger公司(该公司的独特计算模拟平台被众多从事变构调制的生物技术公司使用) 开发了一种乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的变构抑制剂。2016年4月，吉利德收购Nimbus Therapeutics全资子公司Nimbus Apollo及其乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂项目，总交易金额达12亿美元（其中包括4亿美元首付、8亿美元潜在里程金）。该化合物目前已处于临床II期阶段。
去年12月20日，同样位于马萨诸塞州的生物制药初创公司Relay Therapeutics宣布完成4亿美元C轮融资[5]。该公司旨在通过建立一个独特开发平台，以蛋白质动态结构为基石寻找对患者具有变革性影响的药物。该平台（protein-motion-based platform）核心关注“如何理解蛋白质的构象与功能的关系”。先前的成像蛋白质方法仅限于静态图像，但Relay Therapeutics跨越结构生物学、生物物理学、化学和生物学等领域，将计算机能力和尖端实验方法整合起来，首次阐明了蛋白质的完全流动性，并提供了“关于蛋白质构象的动态性质如何调节功能”的关键见解。
Relay Therapeutics通过关注微妙调节蛋白质构象及其变构位点，为患者开发新的疗法。Relay Therapeutics的总裁兼首席执行官Sanjiv Patel博士这样描述，我们正处于药物发现演变的独特时刻，我们可将尖端实验和计算工具整合起来，解决以前不可靶向的蛋白质靶标，这充分验证了我们平台拥有创造突破性疗法以应对各种疾病的潜力。
Relay Therapeutics技术平台洞察蛋白质的充分动态平衡
另一家位于圣地亚哥的Vividion Therapeutics公司则完全采用不同的方法来寻找正在蛋白质中的隐藏口袋。研究人员通过在活细胞上淋洗化学探针，然后寻找能与蛋白质表面上半胱氨酸结合的探针。Vividion构建的药物研发平台能够加快药物研发速度，扩展可成药的蛋白组范围，并且攻克高难度靶点。去年3月Vividion Therapeutics公司也宣布与Celgene（新基）公司达成战略研发合作协议，着重利用Vividion的药物开发平台来开发靶向癌症、炎症和神经退行性疾病的创新小分子药物。
虽然未来变构调控药物开发的道路上还有重重障碍和诸多不确定因素，但由于变构调控药物的高选择性以及通过变构调控能够扩大成药空间的巨大潜力，这一领域在未来仍将受到众多投资者的持续热捧。
参考文献
1. MARCH 10, 2019 | CEN.ACS.ORG | C&EN；
2. doi:10.1038/nature18621；
3. JULY 18, 2018 | CEN.ACS.ORG | C&EN；
4. HotSpot Therapeutics官网;
5. DECEMBER 20, 2018| CEN.ACS.ORG | C&EN.
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