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题记
几个朋友一起喝酒，一个兄弟喝多了，开始侃起来。他们策划了一个ANDA，打算到美国申报，夸下海口说预期年销售额要达到1.5-2亿美金。我详细了解了一下项目，原来是一个复方品种，原研专利还没有到期，但是同靶点和不同靶点的竞争产品非常多，原研（复方）销售额峰值能不能超过5亿美元都不好说。而他们做出1.5-2亿美元销售额预期的依据，仅仅是某数据库对该品种单方和复方在美国的总销售额预测值为15-20亿美元，然后按预测国内市场的方式，以抢占原研品10%的市场为目标往上套。我听完后，感觉他是喝多了，因为不好打击他的激情，所以我也没多说，但这事情一直在心中过不去，所以大半夜起来写点东西。
一致性评价以来，因为有政策的红利，去美国申报ANDA的本土企业瞬间多了起来，大大小小的企业都在布局ANDA，基于笔者的统计，2016年中国药企共获得26个ANDA批文，2017年则上升到43个，而截至到2018年8月10日，就已经有44个。除了自主申报，部分企业进行了海外并购，如果算上并购的文号，中国企业持有的ANDA文号总数已经超过430个。看到“别人”风风火火仿制药出海，这位朋友也坐不住了。
其实在笔者看来，像他一样的“盲目跟风者”并不占少数，他们根本不了解美国的市场，布局ANDA或许全凭酒桌上的几句话，或者是CRO们的夸张宣传。在不远的将来，中国还有大量的中小企业去申报ANDA，因为目前已经有大量的ANDA已经在路上。在此，笔者就来“泼一瓢冷水”，为那些不冷静的冲动者降降温。
美国只有不到四亿人口，但根据IMS数据库提供的信息，美国每年开出的处方量几乎与14亿人口的中国相当，甚至还略多于中国，因为药价高的原因，美国的药品市场规模是中国的五倍多，2017年销售额达4500亿美元。与此同时，美国也是第一大仿制药市场，根据美国商务部2017年公布的数据，美国2016年仿制药销总售达700亿美元，蛋糕非常巨大。
然而蛋糕大就一定能吃得饱吗？不一定！美国是一个药品更新换代非常快的国家，新药的上市速度比任何一个国家都快，老药被淘汰的速度也比任何一个国家都快。尽管美国是一个仿制药高度取代原研药的国家，根据IMS数据，美国仿制药处方量已经接近总处方量的90%，但美国商务部公开的数据显示，仿制药销售额仅占整个药品市场的21%（700 vs 3330）。
自1984年《药品价格竞争与专利补偿法》实施以来，仿制药的潜力逐渐被释放，仿制药市场在不断增长的同时，靠仿制药吃饭的企业也在不断增多。《药品价格竞争与专利期补偿法》实施以后的第一个十年是美国的仿制药发展的黄金时代，当时仿制药的处方率还不算很高，市场规模也不大，制药巨头们都不在意仿制药，市场比较活跃的，主要是北美的中小型药企，因此价格相对较高，利润非常可观，市场增长也非常快。但2000年之后，美国推行了降低医疗开支的政策，FDA加速了仿制药的审评审批。2001年，美国仿制药处方率首次突破50%，仿制药的竞争也开始走向白热化，在2000年-2017年间，FDA每年批准的ANDA数量从294个增加到924个，累计批准9450个。随着ANDA文号大量增加，仿制药的价格随之逐年下降，2016年，美国的仿制药平均价格只有原研药品的15%，部分产品甚至跌到原研药价格的10%以下。
美国的仿制药处方率已经接近90%，几乎已经到达极限，未来的几年里，美国仿制药市场继续保持高速增长的可能性不大。相反，随着大量的国外仿制药企业涌入美国淘金，不难想象的是，美国的仿制药市场将会出现僧多粥少的局面。因为激烈的竞争，近年来仿制药巨头们都开始在美国频繁甩卖资产，开始向利润更高创新药或biosimilar转型，有分析师更是大胆预言仿制药的黄金时代正在谢幕。
回到一开始提出的问题，ANDA的年销售额达到1.5-2亿美元可能吗？首先，在中国市场是可能的，阿托伐他汀、恩替卡韦、氯吡格雷和阿卡波糖等“大品种”，年销售额超过10亿元的仿制药并不少见，但在美国基本不可能，因为大部分专利到期的普通制剂产品，总销售额都会在短短几年里下降到3亿美元以下。要实现1.5-2亿美元的销售额，唯一的可能就是拿下首仿药的市场独占期，而且即便是首仿药，也得看品种，还得看运气，况且盛宴只有180天……
在美国，原研药专利到期之前，FDA会“tentative”批准几个，甚至十几个ANDA，这些ANDA药品可以提前放上货架，在原研药专利到期当天就可以立即销售，而且享受180天的市场独占期，如果是独家享受180天独占期（如挑战专利上市），对于大品种而言，1.5-2亿美元的销售额是可以实现的。但是，这180天的市场独占期一过，市场就开始变得很鸡肋了。
数据来源（赛诺菲/黄色，百时美施贵宝年报）
一般情况下，独家首仿药的定价可高达原研的70%，甚至更高，经过6个月的冲击，部分仿制药甚至可以瓜分掉原研30%-70%的市场，对于特大品种而言，180天卖几亿美元还是可能的。但是这180天一过，大量的仿制药上市，价格战随即就打响了，有的产品价格甚至降到原研品的10%以下。价格太低，生产成本较高的仿制药也没多少利润，很多厂家甚至就放弃了。对于原研药而言，要么跟仿制药一起降价，要么不再放量，甚至停产停售。氯吡格雷就是一个最典型的例子，波立维在美国的销售额从70亿美元下降到100万美元只用了2年时间。
近5年以来，波立维在美国一直都没有再放量，最高销售额几乎没有超过2000万美元，但没有停产停售，赛诺菲这么做，可能也就是保留波立维的一个品牌影响力而已了。既然原研药“死”得这么惨，仿制药也好不到哪去，根据IMS数据，氯吡格雷2017年的美国销售额只有1.3亿美元。
数据来源：IMS
氯吡格雷并不是什么个例，年销售额数十亿美元的重磅产品在专利过期后的短短几年里，市场规模跌近或跌破1亿美元是非常常见的现象，最典型的产品还有缬沙坦，奥美沙坦，兰索拉唑，氨氯地平、恩替卡韦、泮托拉唑和奥氮平等等。这是美国市场独特的运营机制决定的，不能使用国内的“大品种”理论去套。美国的新药实在太多，在Mee-too，505b2等创新药面前，仿制药竞争激烈、价格低廉，经销商利润有限，推广积极性自然也不是特别高。
因为首仿药很赚钱，因此也是仿制药厂家们的“兵家必争之地”，因为有强大的工业技术基础和专利团队，所以首仿药大多是仿制药巨头的囊中之物，甚至有些原研公司都跳出来，自己仿制自己的产品。如果拿不到首仿，一般普通剂型的仿制药产品的年销售额也就几百万美元而已，上千万的已经是佼佼者，过亿的品种，那就是传奇。因此千万不要拿中国市场去衡量美国，否则希望越多，失望也越多！
在中国，绝大部分企业都有自营销售管线，因此自家的产品一般会受到重点推广，很多能说会道的销售人员可以把自己的产品吹成花，把别人家的产品贬成渣，要是再附带点金钱的利益，李逵都能成西施。但美国市场不同，美国的产品主要是靠经销商代销的，而且McKesson、AmerisourceBergen和Cardinal Health三大批发商几乎占到美国医药分销总额的90%，因此这些大经销商们不可能为你年销售额几百到几千万美元的品种去大搞学术宣传，相反，他们会向你无情地压价。与此同时，美国是联邦制，不同州之间制度和法规都存在差异，人生地不熟的中国企业，即便很有钱，去美国自建销售管也是非常困难的。除此以外，美国的药品是以零售为主，医院销售为辅，中国的销售思路，在美国行不通。
美国三大批发商销售额变化（数据源自SEC）
美国FDA是世界最权威的药品审评机构，FDA通过的ANDA可视为质量和效价都“相同”。在众多的ANDA面前，如果我是经销商，我绝对首选Teva、Sandoz等知名厂家的产品，一则长期合作中已经建立起良好的相互信任机制，二则，大厂家产品多，更有谈判的筹码。因此在仿制药巨头的夹缝中生存，光靠一个，两个ANDA就想在美国开辟一片天地，几乎是不可能的。如果产品没有特色，“初来乍到”的中国药企几乎不可能获得大型批发商的青睐，更别指望它们的重点推广。
价格上，我国的仿制药与印度的仿制药相比，并不占绝对的优势，而且印度药企已经在美国站稳了脚跟，他们对美国市场运作机制更加了解。除此以外，随着环保成本和人力成本的大幅提高，Teva，Mylan，Actavis和Sandoz等仿制药巨头的利润空间都已经出现不同程度的挤压，近年来在美国仿制药市场“狂欢”的，主要是人力和环保成本低廉的印度企业。
尽管中国药企的仿制药出海之路困难重重，但“出海”对于中国药企而言，已经是势在必行。随着中国药品市场的逐渐开放，国内的竞争压力会不断地增大，趁着国家政策的红利，搞几个能够在中美市场通吃的仿制药是很多人认为非常靠谱的想法。一则FDA批准的ANDA产品可以视为通过一致性评价，甚至还能在一致性评价中占得先机；二则，花1500万去报个ANDA，去美国试试水，碰碰运气又何尝不可？三则，研发一次，获得两个批文，不但有望节省研发成本，而且还有望赚得双份的钱。然而尽管只是去美国试水，但1500万也要花得物有所值。因此，我们在选产品时我们必须要谨慎，做有特色的，美国人需要的品种。对此，笔者提出以下几点建议：
首先，对比中美市场，对美国的市场特征做一个预判，首选符合中美市场需求的品种，美国人需要的品种，符合美国用药习惯，文化特征，我们擅长的品种。美国用药市场与中国存在很大的差异，比如中国的二型糖尿病患者主要使用α糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂和胰岛素促泌剂，这三种类型药物几乎占据了口服降糖药的2/3市场，但在美国市场占有率只有1%，相反，美国DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂和GLP-1类似物的市场占有率达92%，而中国只有6%，除此以外，糖尿病周围神经病变治疗药物硫辛酸、甲钴胺等，全球销售额也就主要来自中国和日本，美国几乎趋近于零。除了糖尿病，美国的诸多市场都与中国全然不同。比如降压药，中国人倾向于单方，而美国人喜欢复方，中国人吃地平类，美国人吃沙坦类；再比如中国人喜欢大输液，而美国人却敬而远之，中国人拼命抢仿的脂肪乳剂在美国的销售额聊胜于无。因此，在筛选ANDA品种之时，千万不能盲目，否则可能会“竹篮打水一场空”。
其次，要充分了解美国人的疾病谱。因为人种差异，中美之间不同疾病的发病率有所不同，而且很多药物在不同人种之间的疗效也存在差异。举个例子，对于多发性硬化，高纬度地区的白人比黄种人发病率高很多，这就是中美多发硬化市场“冰火两重天”的一大原因。因此，在仿制药立项之前，我们需要清楚了解疾病的发病情况，治疗支出，疾病负担，然后预测出市场容量，对于原研品已经达到销售“平台期”的产品，可以在销量上参考原研产品，使用原研产品的销量*0.2*原研药价格，就可以粗略估算出仿制药上市后的该产品的市场规模，至于我们的ANDA能分到几成市场，那就得看我们的销售实力了。除此以外，系列产品集群战略和中美双报，或许能够降低市场准入的费用，在激烈的竞争中可以获得丝毫的优势。
再次，相比国内上市的药品，出口药品受到中美两个国家政策的干扰，因此在布局ANDA之前，需要对两国的政策作充分的预判，要紧靠政策的红利，远离政策的风险。尽管国家鼓励去美国申报ANDA，获得ANDA批文的同生产线生产的品种视作通过一致性评价，但有很多产品，国家是限制、甚至不允许出口的。对于阿片类药物、ADHD药物，美国的市场非常大，但要同时受到中美两个国家药监部门的监管，市场准入的条件可能远高于其它药品。此外，去年FDA公示了专利到期而无人仿制的品种，这些品种中，有几个是中国人吵得很热的“含钆造影剂”，然而中国厂家对此却无动于衷，其中的一个原因就是政策限制。
最后，在布局ANDA产品时，我们还需要考虑产品自身的情况，做自己擅长的品种，力争做高端仿制药。因为是全球新药上市的首选第一站，因此美国的药品更新换代非常快，很多在中国热销的产品，在美国已经完全被新分子新剂型取代，我们只能敬而远之，而有些产品尽管很老，但治疗地位依然无法取代，改剂型产品依然畅销，例如化疗药物。尽管美国的化疗药物仅占抗肿瘤药市场的11%，但依然有50亿美元的市场。对于化疗药，临床需求依然很大，虽然近年来，美国上市了大量的靶向治疗或免疫疗法，但仍有的患者并不适用。对于喜欢做注射剂的中国药企而言，化疗药或许是最好的选择。尽管在美国接受化疗患者比中国少很多，但美国的化疗药价格相比中国更贵，质优价廉的中国药品或许能够打开一片天地。
在《药品价格竞争与专利期补偿法》实施之前，仿制药也需要做完整的临床试验。因此该法案的实施可以说是开启了仿制药的新纪元。在80年代后期，美国的仿制药竞争压力并不大，从事仿制药开发的大多是北美的中小企业。但是随着仿制药在美国渐渐地斩头露角，鱼缸里的鱼瞬间多了起来。很多仿制药企业为了赢得产品的竞争优势，开始收购竞争对手，以获得某个或某几个产品的独家销售权。90年代以后，Teva，Watson，Mylan等代表性企业开始做大，他们开始疯狂地并购与自己规模相当或者比自己规模稍小的仿制药企业来增加ANDA批文数量，扩大“影响范围”，就像“贪吃蛇”一样，渐渐地吃成了“巨无霸”。
尽管时过境迁，市场环境和法规政策都已经发生了巨大的变化，但是制药巨头们的发家之路，我们依旧可以参考。上世纪六七十年代，欧美的药企全球化时，都是从先进的国家向落后国家扩张，而当前中国的药企也可以到比中国落后的国家扩张，这样可以通过低廉的成本，获取更大的产能，再在适当的条件下把产品卖回中国，甚至卖到美国，以换取更大的利润。
除此以外，并购是以最快速度增加ANDA批文数量的一种有效方式。根据笔者掌握的数据，如果抛开首仿药不谈，一个普通的ANDA批文，年销售额一般也就几百万到几千万美元，如按这个比例计算，年销售额超过10亿美元的仿制药公司，手里至少要有100个以上的ANDA批文，而100个ANDA批文对一个中国企业而言，不走收购之路，在十年内基本不可能实现。
之前与一位企业高管聊天时，他说过一句经典的话：“当你知道壶里的水在你的炉子上烧不开时，你要做的不是等待，而是换更大的炉子烧”。光凭一个企业之力无法在十年里拿下100个ANDA批文，那么就想办法并购，如果没有足够的钱并购，那就想办法融资、贷款，或者与其它企业强强联合，国外制药巨头是这样走过来的，想必对本土企业也同样适用。
在很多人看来，美国完整的DMF备案制度，拥有DMF的原料药产品很多，所以自己就无需在研发原料了。但事实并非如此，笔者之前写过武田、Watson、Teva、Celegene、Gilead等非化工企业转型的制药巨头的发家史，它们在企业做大之前，都会收购一个或者多个API生产厂，可想而知，原料的重要性。
仿制药离不开价格战，而原料药是生产成本的核心，质优价廉的原料药，可以让企业在竞争中保持不败的地位。因此，只有拥有原料的厂家才能够保证原料低价、高质地持续供应，也才能通过不断优化原料工艺来降低生产成本或提高原料的质量。相反，没有原料的厂家，不但原料的供应方面得不到保障，很多商业行为还可能受到约束。很多时候，原料就如同风筝上的线，而控线的人就是原料生产企业，它不但会限制你飞行的高度，还有可能是“成也萧何败萧何”。
没有原料生产厂，一个很好的项目可能因市售原料不合产品需求或者买不到理想的原料而流产，也可能原料药经销商层层加价，让你制剂开发所用的原料预算就远超过原料开发成本，还可能在ANDA获批之后，原料突然坐地起价，或者原料质量出现问题，让你上市的产品被迫召回……商业竞争瞬息万变，谁也说不准原料供应企业在某一天被突然被恶意收购，或者原料来源因为被垄断而突然涨价或因质量的问题而突然断供……总而言之，这一切没有原料的风险，都应该在布局ANDA之前预想到。
仿制药出海做得最成功的公司当属Teva，然而Teva并不是单纯的仿制药企业。目前，Teva的销售额大约有45%来自创新药，而55%来自于仿制药。尽管Teva主打仿制药，也是靠仿制药在美国站稳了脚跟，但早在80年代中期，Teva就已经开始布局创新药，先后买下了格拉替雷、雷沙吉兰等产品，2000年之后，又收购了专科药部门、吸入剂部门、以及多个新分子实体和单抗药物，如今创新药已经成为Teva利润的主要来源。除了Teva，最鲜明的例子还有Watson、Mylan、Endo和Valeant，这些企业基本都是靠仿制药起家，但他们在做大之后无时无刻不在向创新药转型，其中最成功的当属Watson，该公司在创立没多久就收购了一个载药技术平台，从事创新制剂的开发，随着企业越做越大，又不断收购新分子实体在研项目，甩出仿制药部门，如今该公司已经成功转型成为创新型企业艾尔建。而Mylan、Endo和Valeant也是各有所长，其中Mylan的Epipan（肾上腺素）可以说是仿创结合的典范，而Endo和Valeant不但在创新制剂领域独树一帜，而创新药也开始斩头露角。
结合以上企业的成功案例，我们不难发现，中国的药企想要成为世界制药巨头，不但要出海，而且要转型。在美国，仿制药市场规模是700亿美元，而新型新型载药系统市场却达1300亿美元，而且布局505b2的企业要比仿制药企业少很多。一个ANDA批文的平均开发费用为250-300万美元，很多企业都能够承受，一个505b2批文的开发成本是数千万美元，部分企业也能够承受，而505b2的最大挑战在于临床试验和产品推广。总之，对于中国药企而言，仿制药出海，仿创结合，做创新制剂，是最省钱、最便捷的发展战略。
国外制药巨头的发家之路已经证明，单独的仿制药支撑不起一个制药巨头，如今Teva的债务泥潭，很大一个原因也就是盲目扩张仿制药规模所致。因此中国的药企想要成为世界制药巨头，必须要创新。仿制药的“盛宴”正在结束，因此我们必须尽快从低端向高端走。从仿制药到高端仿制药，从高端仿制到biosimilar、505b2，再到Mee-Too型新分子实体，最后到First-in-class，一步一个脚印地渐渐过渡。当然了，也有企业想通过创新药的捷径一步登天，但是这捷径犹如“蜀道之难，难于上青天”，并不适合一般中小企业去尝试。
随着我国医药市场地逐渐开放，国内的仿制药竞争压力只会越来越大。目前我国仿制药的处方量已经接近95%，因此仿制药可能不再是我国医药市场的主要增长点。相反，随着大量的进口药被纳入医保，以及国家对一些疗效不确切的产品祭出一连串的“杀器”，部分仿制药企业在未来的几年里会活得步履维艰，出海谋生或许是他们最好的选择。这跟上世纪八九十年代的日本一样，很多企业被迫出海，最后它们都成为了能够打败狼的羊。
总而言之，仿制药出海战略对于中国药企而言是可行的，也是有必要到海外谋生的时候了，毕竟国内的市场就这么大。但是出海之前，我们必须充分分析自己的实际情况，要有坚定的信念和明确的规划，人云亦云，盲目跟风只会竹篮打水一场空，落得个半途而废的下场。除此以外，随着国家审评尺度的逐步提高，CFDA批准的ANDA批文质量并不亚于FDA的，因此花1500万去美国胡乱考“证”，回来后并不一定能够博得国内的竞争优势，而且投资者也不一定会买这一笔账，搞不好“赔了夫人又折兵”。
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责任编辑：文竹