2018年全球基因治疗领域进展（研究下篇）

作者 l 吃瓜群众

编辑 l Childlikecat

在上一篇中，小编给大家梳理2018年以来全球基因治疗领域的已经或有望近期上市的基因治疗产品，重点给大家介绍了四家代表性公司，同时介绍了部分获得优先审评资格的基因治疗产品。这部分，小编重点介绍尚处在早期临床及部分临床前的研究工作。

血友病、杜氏肌营养不良症、帕金森病

5月份，3家公司分别公布了血友病基因治疗的最新临床进展。BioMarin Pharmaceuticals公司在2018年世界血友病联合会（WFH）世界大会上公布了该公司治疗A型血友病的新疗法valoctogogene roxaparvovec在开放标签1/2期临床试验中的最新结果。该试验结果表明，该疗法能够在接受治疗后第二年消除患者接受预防性凝血因子疗法的需求，而且患者不会出现自发出血事件，生活质量指数在接受治疗后第二年继续上升。该疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

同样是在WFH世界大会上，刚刚于去年年底斩获美国首个基因治疗药物的Spark Therapeutics与辉瑞公司宣布，两者联合开发的SPK-9001在1/2期临床试验中表现优异，接受治疗的15名中度至重度B型血友病患者已经停止了常规输注因子IX浓缩物。SPK-9001是一种运用生物工程技术设计的AAV载体，含有密码子优化的高活性人类Factor IX基因。通过静脉输注导入体内后，这一载体能够在肝脏表达高活性的因子IX。该疗法曾获得FDA颁发的突破性疗法认定。

最后一项突破来自荷兰的基因治疗公司uniQure，其于2012年研发了首个欧盟上市的基因治疗药物。在重新分析1/2期临床试验AMT-060中10例患者的治疗前血清样本后，该公司没有发现治疗前抗AAV5中和抗体的存在与AMT-060在B型血友病患者中的临床结果有关，这些结果发表在美国基因与细胞疗法协会（ASGCT）年会上。AMT-060使用5型腺相关病毒（AAV5）将特异性在肝脏细胞中表达的Factor IX基因注入患者体内。通过一次注射就可以使患者在相当长一段时间内稳定地表达因子IX，从而使患者在无需定期输血的情况下，维持自主凝血功能，显著改善患者生活质量。该疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

 在杜氏肌营养不良症（DMD）患者的治疗方面，2018年以来已经开展了两项临床试验。1月份，致力于根治DMD的非营利组织Parent Project Muscular Dystrophy（PPMD）宣布首例DMD微肌营养不良蛋白（microdystrophin）基因疗法正式启动，该试验部分由PPMD在2017年初提供的220万美元资金资助，是该组织“基因疗法行动”的一部分。4月份，辉瑞公司宣布已经启动用“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）基因疗法PF-06939926治疗DMD患者的1b期临床试验，首位患者于3月22日接受了治疗，预计该研究的早期数据将于2019年上半年完成。

3月10日， Voyager Therapeutics公布了正在进行的VY-AADC 1b期临床试验在晚期帕金森病中的长期数据。在晚期帕金森病中，黑质中的神经元退化，壳核中的AADC酶也显著减少，限制了大脑将左旋多巴转化为多巴胺的能力。VY-AADC由腺相关病毒-2衣壳和启动AADC基因表达的巨细胞病毒启动子组成，可以将AADC基因直接递送至多巴胺受体所在的壳核神经元中。在一次性施用基因疗法后，患者的多个运动功能测量都得到持续、剂量依赖和时间依赖的改善。

脱靶效应、给药途径、体内重编程

3月份，Alnylam Pharmaceuticals公司的研究人员对N-乙酰半乳糖 (GalNAc) 缀合的RNAi 造成肝脏毒副作用的机制进行了详尽的研究，并且找出降低这种RNAi疗法脱靶效应的简单方案。研究人员利用了RNAi和microRNA与mRNA结合的不同机理，在他们设计的RNAi序列中故意加入了一个无法与任何碱基配对的核苷酸。这一改进对RNAi与原有靶点的结合影响很小，但是大幅度降低了它以microRNA的作用方式调节其它mRNA转录的机会。这项研究开发出的改良RNAi设计策略可能将RNAi疗法在临床试验中因为肝脏毒性的失败率从30~40%降低到5%左右。

5月份，Alnylam公司又取得另一项突破。该公司在大鼠中进行的研究已能将新型小干扰RNA（siRNA）结合物成功递送至中枢神经系统中，单次鞘内注射（intrathecal injection）siRNA结合物即在大鼠的整个脑和脊髓区域中达到广泛分布。Alnylam预计将在今年决定其首个靶向CNS的候选药物，并于2019年底或2020年初提交其首个IND申请，此后每年可能还会提交一个或更多的INDs。

除了鞘内注射，4月份的一项研究发明了一种穿透血脑屏障的创新技术。这项技术由耶鲁大学和韩国汉阳大学的研究小组共同开发，是一种针对西尼罗河病毒(WNV) 的新型RNA疗法，发表在《Cell Host＆Microbe》。为了将RNA导向感染的细胞，他们将其包装在狂犬病毒衍生的肽中，使之能够进入神经细胞。这种疗法通过鼻子给药，以避开大脑屏障。理论上可以开发鼻内RNA疗法来治疗其他蚊媒的疾病，如圣路易斯脑炎，日本脑炎和寨卡病毒（Zika）。

除了表达正常基因或降低致病基因的表达外，基因治疗技术还被用到重编程领域。1月份，匹兹堡大学医学院的科学家宣布，他们在使用基因疗法来逆转糖尿病方面取得了重大进展。该研究小组使用腺相关病毒（AAV）载体技术，将两种蛋白Pdx1和MafA分泌到胰腺中。这两种蛋白质可以将α细胞重新编程为产生胰岛素的细胞。使用这一技术后的小鼠维持正常血糖水平的时间为四个月左右。

小结

进入2018年以来，基因治疗领域取得很多进展。和抗体药的发展路径一样，基因治疗在产业化之前同样要解决很多技术问题。相比抗体药，基因治疗的靶点很多。只要建立通用的技术平台，理论上任何因为基因突变导致的疾病都能得到干预。小编相信，基因治疗的前景十分广阔！

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