【有机】阳极偶合电解实现烯烃的氯三氟甲基化双官能化反应 – 全球药品引进、药品注册、营销、国际医药贸易服务

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区别于传统的有机合成，电化学合成具有在同一反应体系中同时发生多种氧化还原反应的能力，其中最具有代表性的是平行电解反应（图1A）。在该策略中，氧化反应和还原反应同时并行发生从而产生多个反应中间体，随后这些中间体可以发散或收敛的方式生成目标产物。林松课题组为有机氧化还原转化定义了一种新的方法：阳极偶合电解（anodically coupled electrolysis），即在偶联之前首先发生了两个不同且平行的氧化反应，从而产生多种活性中间体（图1B），可用于复杂官能化产物的合成。这种方法是对传统平行电解反应和光催化氧化还原反应很好的补充。虽然阳极偶合电解已有文献报道，但是在新反应发现中战略性和系统性的研究却十分有限。

【有机】阳极偶合电解实现烯烃的氯三氟甲基化双官能化反应

图1. 平行电解反应和阳极偶合电解

烯烃的选择性官能化可以合成含有氯、三氟甲基化的有机小分子化合物，其在药物化学中具有极高的应用价值，三氟甲基引入药物分子中可以改善其亲脂性或代谢稳定性，而88%药物的生成都涉及有机氯化学。此前的文献报道中，烯烃的三氟甲基化通常使用昂贵的三氟甲基化试剂（例如Togni试剂或者CF₃SO₂Cl），难以实现大规模的合成，且底物适用性较差。

在林松课题组发展的电催化反应体系中，商业可得并且稳定的MgCl₂和CF₃SO₂Na（Langlois试剂）可以分别作为氯和CF₃基团的供体。Langlois试剂和相关的三氟甲烷亚磺酸盐此前已经报道可以在电化学反应的条件下产生CF₃•用于富电子芳香烃的三氟甲基化反应。此外，林松课题组之前已经报道了MgCl₂可以在阳极中用作Cl源（以[Mn^III]–Cl的形式）发生烯烃的自由基双氯化反应。有趣的是，CV研究的结果表明，阳极偶合电解的策略理论上对烯烃的异双官能化是可行的。三氟甲基自由基在低温下的存活时间大概是毫秒量级，尽管CF₃•理论上可以形成一种与锰配位的配合物，但这种配合物仅在低价锰配合物中可以观测到。因此，溶液中CF₃•的浓度在阳极偶合电解的条件下非常低。反之，由于在CV中可以观察到其可逆氧化还原信号，因此[Mn^III]-Cl的存活时间约为10² s或者更长。根据持久自由基效应（persistent radical effect）原理在阳极偶合电解的条件，高选择性的氯三氟甲基化产物将占主导（图2）。

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图2. 反应设计与机理

反应的最优条件是使用LiClO₄作为电解质，MeCN作为溶剂，10 mol%的Mn(OAc)₂•4H₂O作为催化剂，TFA作为牺牲氧化剂，以15 mA的恒电流进行电解（图3）。TFA作为牺牲氧化剂是反应得以实现的关键，虽然反应中TFA的作用目前还不清楚。但作者推测，TFA的强酸性使电解反应中阴极的过电位大大降低，从而避免了电解池的总电势过高而产生副反应（例如以10 mA的恒电流电解时，使用TFA时电解池的总电势相比醋酸作为牺牲氧化剂低1.3 V）。同时，TFA可能与Mn(OAc)₂•4H₂O发生配体交换，从而提高金属锰的催化活性。控制实验表明，在阳极偶合电解的条件下，TFA并不能作为CF₃自由基供体。

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图3. 反应条件的优化

随后，作者对底物的适用性进行考察（图4）。反应对苯乙烯及其衍生物、环烯烃和脂肪烯烃均具有很好的适用性。由于电化学反应具有温和的反应条件，在对氧化条件敏感的官能团存在的情况下，反应仍具有很高的选择性，对醇、醛、含氮杂环、羧酸和胺类化合物均具有很好的适用性。结构复杂的天然产物衍生物（例如estrone、cinchonidine、cholesterol等）也能在该电催化条件下很好地反应，展示了该方法在药物分子后期修饰中潜在应用价值。此外，作者还使用溴化钾作为溴源，实现了烯烃的溴三氟甲基化，并从1,5-烯炔类底物出发，发生烯炔环化的同时得到含氯、三氟甲基双官能化的吡咯烷衍生物。他们还设计了克量级规模的反应，表明该反应依然具有不错的选择性和产率。

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图4. 底物适用性的考察

总结

林松教授及其团队利用以往开发的过渡金属催化与电化学结合的合成方法，发展了一类新颖的阳极偶合电解（anodically coupled electrolysis）反应，并将其巧妙地应用于烯烃氯三氟甲基化。该反应利用廉价、稳定的MgCl₂和CF₃SO₂Na（Langlois试剂）分别作为氯和CF₃基供体，Mn(OAc)₂•4H₂O作为催化剂，高效、高选择性地合成了具有重要生理活性的含氯、三氟甲基双官能化的药物中间体。通过对外加电压、电流的调整，反应能够实现精确的调控，并具有非常优秀的底物适用性。这一研究极大地推广了过渡金属-电化学催化的应用范围，具有广阔的应用前景。