▎药明康德/报道
英国的一家生物技术公司KaNDy Therapeutics近日宣布，其领先的更年期综合症非激素类候选药物NT-814，在1b/2a期临床试验中获得了积极数据。试验结果说明NT-814这一新型、每日一次、口服的神经激肽（neurokinin，NK）受体-1,3拮抗剂，可以快速全面地缓解更年期综合症的多种衰弱症状，包括血管舒缩综合症（vasomotor symptoms，VMS），即潮热盗汗（hot flashes/flushes，HF）及夜间惊醒。
美国每年有1100万妇女自然绝经，平均绝经年龄为51.3岁，超过85%的女性会因为雌激素不足感到不适。VMS多发于晚更年期和绝经后早期，或是最后月经周期前后的几年。60-80%的妇女在绝经期间都会或早或晚、或多或少地受到VMS的困扰。然而，近期一系列研究结果显示：早至月经周期开始发生变化之前，少数处在早期中年的女性就开始有了VMS症状，并且持续到更年期过渡后的数十年，晚至60-70岁。此类疾病可困扰女性多年，并对健康医疗带来巨大压力和经济负担。
▲NT-814作用机理和相应pathway（图片来源：KaNDy官网）
KaNDy Therapeutics致力于开发NT-814，此类与性激素有关的常见慢性疾病药物。NT-814是一种口服的、选择性并高效的小分子NK-1，3受体双功能拮抗剂。哺乳动物中有3种NK-1，2，3受体，分别可以非特异性、选择性地结合P物质，神经激肽A，神经激肽B。学界认为NK-1，2，3受体的拮抗剂，可分别用于抗抑郁，抗焦虑，抗精神失常。
科学研究表明NK-3受体系统在位于下丘脑的“KNDy”（kisspeptin-神经激肽B-dynorphin）神经网络起到强制性调节作用，同时有证据表明其直接影响下丘脑的散热神经元。因此，NK-3受体系统对至少两种主要途径具有控制作用：散发性温度调节途径，和促性腺激素释放激素（GnRH）途径。后者是下丘脑-垂体-促性腺激素（HPG）轴的一部分，后者同时调节性别类固醇激素释放。此外，NK-1受体系统也被证明在人类的KNDy神经元上表达，并且还可能通过促进皮肤血管舒张（HFs）对周围的热量损失做出补偿。事实上，通过手臂静脉输注P物质可导致面部和颈部潮红，这是VMS的特征。
在经期妇女中，由卵巢产生的雌激素对位于下丘脑的KNDy神经元具有反馈作用，从而通过GnRH途径/HPG轴调节生殖周期。在绝经后妇女中，雌激素的缺乏以及由此引起的对KNDy神经元的调节丧失导致它们变大（肥大）并且过度活跃。据了解，这些事件会破坏散热效应器机制的正常功能，导致HF的衰弱症状。
因此，双重NK-1，3受体拮抗剂NT-814有可能通过在KNDy和热耗散神经元上集中抑制NK-3受体信号传导，来减少更年期女性中KNDy神经元网络的活动过度。这可使散热效应恢复正常，并解决导致HF症状的失调问题。另外，NT-814阻断皮肤血管周围的NK-1受体也可能导致血管扩张反应减弱，从而对降低HF强度做出贡献。
1b/2a期研究RELENT-1是一项在美国三个临床药理学单位（CPU）进行的随机，双盲，安慰剂对照研究。76名年龄在41~64岁，每周有7~20次的中度或重度HF的女性被纳入研究，分4个队列随机接受共14天，4个不同剂量的NT-814或安慰剂中的一种治疗。其中前7天驻留在CPU中。受试者在治疗前和治疗过程中每天两次完成日记，并在整个试验期间定期进行安全性评估。
在评估出的最有效剂量下，NT-814快速且显著地降低了：
-
HF的频率，在第1周时HF的中度和重度HF频率比基线降低62%（p<0.0014），安慰机组为24%；第2周时下降84%（p<0.0002），安慰剂组为37%；
-
HF的严重程度，第1周时平均心衰严重度比基线降低23%（p<0.015），安慰剂组为9%；第2周时降低50%（p<0.0004），安慰剂组16%；
-
夜间惊醒的次数，第1周时比基线降低58%（p<0.0022），安慰剂组为17%；第2周时降低81%，安慰剂为32%（p<0.0005）。
NT-814耐受性良好，整个剂量范围内无安全问题，评估方法包括常规安全试验室，肝功能检查，心电图和生命体征。基于这些结果，KaNDy计划于今年晚些时候开展2b期临床试验。
▲爱丁堡大学临床生殖科学Richard Anderson博士（图片来源：KaNDy官网）
爱丁堡大学（University of Edinburgh）临床生殖科学、KaNDY科学和临床顾问Richard Anderson博士说：“这些试验成果表明，新型的每日口服一次的NT-814，可能成为取代HRT（激素替代疗法）的疗法，可以帮助更年期的女性缓解一系列衰弱症状。而HRT可能需要几周甚至几个月的时间才能完全有效。与HRT相比，NT-814不仅对缓解HF和夜间多次觉醒起效迅速，而且疗效显著。”
我们期待后续开展的临床2期试验取得积极结果，早日提供给更年期女性更多的治疗选择，早日帮助她们愉快轻松的缓解更年期症状！
参考资料：
[1] KaNDy Therapeutics Announces Positive Clinical Data with Lead Candidate NT-814 for the Treatment of Symptoms of the Menopause
[2] Tachykinins and neuropsychiatric disorders
[3] The mammalian tachykinin receptors
[4] Vasomotor Symptoms and Menopause: Findings from the Study of Women’s Health Across the Nation
[5] Managing Menopause
[6] KaNDY官网
始发于微信公众号： 药明康德