▎药明康德/报道
1. 显著缓解病情！NASH潜力新药公布36周结果
日前，Madrigal Pharmaceuticals宣布了一项2期临床试验的36周积极成果，该研究评估了在研新药MGL-3196在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中的效果。这项研究于去年12月抵达了第12周的主要终点，即经MRI-PDFF（磁共振成像评估的质子密度脂肪分数）评估的肝脏脂肪相对减少。
NASH是一种常见的肝病，它与使用酒精无关，主要表现为肝脏脂肪堆积、炎症、肝细胞损伤（气球样变）和纤维化增加。NASH会给很多患者带来永久性损伤，包括肝硬化和肝功能受损。他们急需一款有效的疗法来缓解疾病的痛苦。
MGL-3196就是这样一款充满潜力的药物。它是一种first-in-class的每日一次口服、靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）β-选择性激动剂。甲状腺激素通过激活其β受体，在控制脂质代谢中发挥核心作用，影响人体的多个健康参数，从胆固醇和甘油三酯水平到肝脏中脂肪的病理累积。但很多已有化合物对THR-β的选择性不足，加之化学相关毒性和不理想的体内分布，阻碍了它们在心脏代谢和肝脏疾病中的应用。而MGL-3196被认为可以克服这些挑战，提供THR-β激动剂的全部治疗潜力。
这项公布的2期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，共纳入了125例经肝活检证实的NASH成人患者。这些患者按2：1的比例随机接受MGL-3196或安慰剂治疗。在此次公布的结果中，该研究抵达了在第36周时的多个终点，包括关键次要终点、NASH的减少和消退。结果显示，与安慰剂相比，使用MGL-3196治疗的患者中有更多人在活检时实现NAS（NAFLD活性评分）降低2点；与安慰剂相比，使用MGL-3196治疗的患者中有更多人在活检时实现NASH消退；使用MGL-3196治疗且在第12周实现MRI-PDFF评估≥30％脂肪减少的患者，在第36周表现出显著的NASH组织学缓解，包括39%的NASH消退。此外，MGL-3196的耐受性良好，在试验中出现的不良事件（AEs）多为轻度和少量中度。
2. 吉利德重磅丙肝新药中国获批，可治疗所有丙肝亚型
吉利德（Gilead）公司近日宣布，针对慢性丙型肝炎病毒的泛基因型治疗药物丙通沙®（Epclusa®）在中国获批。这次国家药品监督管理局批准了丙通沙®用于治疗基因1-6型慢性丙型肝炎病毒（HCV）的成人感染患者。同时批准丙通沙®联合利巴韦林（RBV）可用于丙肝合并失代偿期肝硬化的成年患者。丙通沙®是中国首个通过审批的泛基因型HCV单一片剂方案（STR）。
丙型肝炎是威胁人类健康的巨大隐患之一。据世界卫生组织统计，全世界约有3％的人口感染HCV，丙肝患者超过1.7亿人。丙型肝炎也是中国第四大传染性疾病，约有1000万人感染。其中，HCV基因1、2、3和6型占全部病例的96%以上。大多数HCV感染者会发展出慢性肝病，甚至发展为肝硬化和肝细胞癌，每年大约有50万人死于与丙肝相关的肝脏疾病。因此，对于HCV感染还有巨大的医疗需求。
丙通沙®在中国获批主要基于五项国际多中心3期临床研究，即ASTRAL-1、ASTRAL-2、ASTRAL-3、ASTRAL-4和ASTRAL-5。在很难治愈的患者群体（包括经治患者，以及代偿期或失代偿期肝硬化患者）中，SVR12（定义为完成治疗后的第12周，检测不出HCV RNA）的总体实现率较高，为92%-100%。
在ASTRAL-1、ASTRAL-2和ASTRAL-3研究中，1,035名不伴肝硬化/伴代偿期肝硬化的基因1-6型HCV感染的初治患者和经治患者接受了12周的丙通沙®治疗。98%（1,015/1,035）的患者实现了SVR12。在ASTRAL-5的研究中，106名不伴肝硬化/伴代偿期肝硬化的基因1-6型HCV感染的初治患者和经治患者接受了12周的丙通沙®治疗，他们还同时感染了HIV，正在接受平稳的抗逆转录病毒治疗。其中，95%（101/106）的患者实现了SVR12。
ASTRAL-4研究评估了267名失代偿期肝硬化（Child-Pugh B级）的基因1-4型和基因6型HCV感染患者接受12周丙通沙®联合/不联合RBV治疗或者24周的丙通沙®治疗的安全性和有效性。其中，接受了12周的丙通沙®联合RBV治疗的失代偿期肝硬化的患者，实现了94%（82/87）的SVR12。
丙通沙®治疗的患者最常见的不良反应（≥10%）包括头痛和疲乏。在ASTRAL-4中，伴有失代偿期肝硬化的HCV感染患者接受丙通沙®和RBV治疗后最常见不良反应（≥10%）包括疲乏、贫血、恶心、头痛、失眠和腹泻。
3. 临床试验结果积极！化合物有望成为NAFLD和NASH新药
近日，NGM Biopharmaceuticals宣布了关于NGM282开发的多个积极结果。NGM282是一种治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的在研新药。在NASH患者中进行的探索性2期临床试验结果显示，接受NGM282的患者的组织学测量结果得到改善，此外，NGM282在原发性硬化性胆管炎（PSC）患者中进行的2期临床试验结果显示，患者的纤维化和肝损伤标志物也出现显著改善。相关论文发表在《柳叶刀》上。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）正在许多国家成为最常见的慢性肝病，在美国大约有7500万到1亿的NAFLD患者，在中国亦是慢性肝病的主要负担之一，其治疗方法非常有限。NAFLD包括一系列慢性肝脏疾病，其中NASH是最具侵袭性的类型。NAFLD和NASH的病因仍然未完全阐明，目前的标准护理是减肥和健康饮食，尚无FDA批准的治疗方案。
NMG282是成纤维细胞生长因子19（FGF19）的非致瘤性变体，是调节胆汁酸并负责体内葡萄糖和脂质代谢的内分泌胃肠激素。研究者认为NMG282能够改善肝脏脂肪变性以及与NAFLD和NASH相关的炎症和纤维化。
在一项随机，双盲，安慰剂对照的2期临床试验中，来自于美国和澳大利亚的166例18-75岁的患者参与了测试。他们通过组织活检证实有NAFLD或NASH，肝脏脂肪含量至少8％。参与者按1:1:1的比例随机分配，每天接受3mg或6mg NGM282，或是安慰剂注射。在12周的测试期中，每2周检测一次。为了测量肝脏脂肪减少，研究人员使用了具有质子密度脂肪分数的肝脏磁共振成像（MRI）。与在显微镜下观察组织样本的传统评估方法相比，这种成像手段对肝组织的变化极其敏感。结果显示，3mg和6mg剂量的NGM282都能使肝脂肪含量迅速而持续地起变化。19例接受NGM282治疗的患者中有8例的肝纤维化程度至少改善了一个阶段，其中有3例患者的纤维化改善程度为两个阶段（皆为F3到F1）。12周后，84％的患者出现NAS（NAFLD活性评分）改善，58％的患者NAS改善程度超过2分，包括至少1分是炎症或肝细胞气球样变改善。NMG282耐受良好，没有发生危及生命的事件或患者死亡。
4. FDA批准新药，治疗肝病患者血小板减少
Dova Pharmaceuticals近日宣布，美国FDA已批准其子公司AkaRx的新药Doptelet（avatrombopag）片剂，用于治疗计划接受医疗或牙科手术的慢性肝病（CLD）成人患者的低血小板计数（血小板减少症）。这是目前获批用于该用途的首款药物。
血小板是骨髓中产生的无色细胞，帮助在血管中形成血凝块，防止出血。血小板减少症是血液中的循环血小板数低于正常数量的一种病症。当患者的血小板数有中度或重度减少时，可能会发生严重甚至危及生命的出血，特别是在实施侵入性手术过程中。严重血小板减少症患者通常需要在手术前接受血小板输注，以增加血小板计数。
Doptelet（avatrombopag）是第二代、每日一次的口服首个血小板生成素（TPO）受体激动剂。Doptelet能模拟TPO的作用，它是正常血小板生产的主要调节者。
Doptelet的安全性和有效性在两项试验（ADAPT-1和ADAPT-2）中得到了验证。这些研究共包含435名慢性肝病和严重血小板减少症患者，他们将接受通常需要输注血小板的手术。这些试验评估了两个剂量水平的口服Doptelet与安慰剂相比治疗5天的效果。结果显示，与安慰剂组相比，两种剂量水平的Doptelet组有较高比例的患者具有增加的血小板计数，并且不需要在手术当天和治疗后7天内接受血小板输注或任何救援治疗。Doptelet最常见的副作用有发烧、胃（腹）痛、恶心、头痛、疲劳和手足肿胀（水肿）。
参考资料:
[1] Madrigal shares soar on promising PhII NASH data, stoking hopes for a new contender
[2] China Drug Administration Approves Epclusa® (Sofosbuvir/Velpatasvir), Gilead’s Pan-Genotypic Treatment for Chronic Hepatitis C Virus Infection
[3] NGM Bio Announces Results From Phase 2 Study Of NGM282 In NASH Patients Demonstrating Clinically Significant Improvements In Liver Histology After 12 Weeks
[4] FDA approves new drug for patients with chronic liver disease who have low blood platelets and are undergoing a medical procedure
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