1. 试验药物简介
YK-029A片是第三代EGFR抑制剂。
本试验的适应症是对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌。
2. 试验目的
评价YK-029A片的最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT），确定II期临床试验推荐的给药方案和剂量。研究YK-029A片药代动力学特征，分析药代动力学及其与药效（PK/PD）/毒性（PK/AE）之间的关系，检测代谢产物。
评价YK-029A片治疗对经既往表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后T790M突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者的初步疗效。
3. 试验设计
试验分类：其他
试验分期： I期
设计类型：单臂试验
随机化： 非随机化
盲法： 开放
试验范围：国内试验
试验人数： 30人
4. 入选标准
1 自愿入组并签署知情同意书，同意遵循试验治疗方案和访视计划。
2 男性或女性，年龄18-65周岁（含18和65），Ib期可放宽至75岁（含）。
3 病理确诊为局部晚期或转移性NSCLC患者。
4 ECOG评分0-1分，预期生存不少于12周。
5 既往接受第一代或二代EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼等）治疗后出现获得性耐药和疾病进展（有影像学依据）的肺癌患者。
6 经中心实验室对活检肿瘤组织或血浆ctDNA标本进行EGFR基因突变检测，确认为T790M阳性的肺癌患者。
7 根据RECIST1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学可评估病灶（Ia期）或可测量病灶（Ib期）。
8 器官功能水平必须符合下列要求：中性粒细胞绝对计数≥1.5×10 9/L，血小板计数≥90×109/L，血红蛋白（HGB）≥90 g/L；血清总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5倍ULN，存在肝转移时ALT或AST≤5倍ULN；肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率≥50ml/min（根据Cockcroft和Gault计算）。
9 对于绝经前有生育可能的妇女，必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清妊娠试验（HCG检测）必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者（不论男性或女性）均应在整个治疗期间及治疗结束后3个月采取充分的屏障避孕措施。
5. 排除标准
1 研究药物首次给药前的4周内，曾行重大手术，但研究者判断不影响参加试验的小手术（例如：拔牙等）除外。
2 对于绝经前有生育可能的妇女，必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清妊娠试验（HCG检测）必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者（不论男性或女性）均应在整个治疗期间及治疗结束后3个月采取充分的屏障避孕措施。
3 在首次给药前14天内针对骨转移曾放疗。
4 曾使用过第三代EGFR抑制剂类药物（如AZD9291、CO-1686、HM61713、EGF816、PF-06747775、甲磺酸艾氟替尼、BPI-15086、马来酸艾维替尼等）。
5 曾使用过第三代EGFR抑制剂类药物（如AZD9291、CO-1686、HM61713、EGF816、PF-06747775、甲磺酸艾氟替尼、BPI-15086、马来酸艾维替尼等）。
6 研究药物给药前，第一代或者第二代EGFR-TKI治疗（例如：吉非替尼、厄洛替尼）停药少于8天或5个半衰期（取时间较长者）。
7 研究药物给药前14天内使用了任何针对治疗NSCLC的细胞毒药物或其他抗肿瘤药物。
8 研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且《不良事件通用术语标（CTCAE）》级别超过1级（脱发除外）。
9 有症状的胸腔积液和心包积液。
10 有症状的脑转移和脑膜转移，或在首次给药前14天内曾放疗。
11 伴随其它恶性肿瘤（临床治愈的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌除外)。
12 有任何提示患有中度以上或未控制的全身性疾病的临床依据，且研究者认为不适合入组者，例如控制不佳的高血压、肾病。
13 活动性感染如乙型肝炎（HBeAg）、丙型肝炎（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
14 任何影响受试者吞服药物的情况，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括任何种类难以控制的恶心和呕吐、慢性胃肠疾病、无法吞咽受试药物、胃肠道切除或手术史。
15 符合下列任一心脏标准：在静息状态下，心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc）>470 msec（第1次异常时，复测1次，以2次平均结果计算）。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250 msec。
16 可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，家族史中一级亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死，正在使用任何已知延长QTc间期的药物。
17 研究者判断血糖控制不佳的糖尿病。
18 入组时存在角膜炎或研究者认为不适合入组的其它眼科异常。
19 有下列既往史：间质性肺病，药物性间质性肺病，需要类固醇治疗的放射性肺炎，具临床证据的活动性间质性肺病。
20 研究者判定其它原因不适合参加本研究的受试者（如不愿意遵守研究的各项流程、限制和要求等）。
21 受试者有对研究药物非活性辅料（乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁）有严重过敏反应史。
6. 研究者信息
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姓名 |
王洁，博士 |
职称 |
主任医师 |
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邮政地址 |
北京市朝阳区潘家园南里17号 |
邮编 |
100021 |
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单位名称 |
中国医学科学院肿瘤医院 |
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姓名 |
赵军，博士 |
职称 |
主任医师 |
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邮政地址 |
北京市海淀区阜成路52号 |
邮编 |
100037 |
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单位名称 |
北京大学肿瘤医院 |
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姓名 |
刘喆，博士 |
职称 |
主任医师 |
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邮政地址 |
北京市通州区北马厂97号 |
邮编 |
101149 |
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单位名称 |
首都医科大学附属北京胸科医院 |
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