编者按：借助Clarivate Analytics Cortellis数据库，笔者统计了2018.05.15-06.14全球首次公开的、六大疾病领域（肿瘤、心血管、神经精神、内分泌及代谢、炎症及感染、免疫）小分子化合物产品（Product）专利申请，并进行适当梳理。
2018年5月15日至6月14日，肿瘤、心血管、神经精神、内分泌及代谢、炎症及感染、免疫六大疾病领域中，全球首次公开的产品（Product）专利申请188项（表1），按治疗领域分，炎症及感染性疾病领域最多（115项），神经系统疾病和肿瘤分别位列第二、第三，公开专利申请数量为100及99项；按具体疾病分，乳腺癌、多发性硬化症、阿尔兹海默症位列前三（表2，注：肿瘤领域的专利申请多未言明用于何种肿瘤，归纳时未列入具体疾病）。
表1. 2018.05.15-06.14重大疾病领域新产品专利申请分布
表2. 新产品专利申请中涉及的具体疾病分布情况（仅展示≥10项的疾病）
百时美施贵宝
在检索时间范围内，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb Co，BMS）制药公司新公开了12件小分子化合物新产品专利申请，详情见表3。此次公开的专利中，作用机制相对集中，其中，整合素αv/β拮抗剂的申请数量最多（5件），即WO-2018089353、WO-2018089355、WO-2018089357、WO-2018089358及WO-2018089360；其次为糖原合成酶激酶-3（Glycogen synthase kinase-3）抑制剂（3件），申请有WO-2018098411、WO-2018098412及WO-2018098413；其他有干扰素α配体调节剂（WO-2018093968）、Rho相关蛋白激酶-2（Rho associated protein kinase 2）抑制剂（WO-2018102325）、转录调节因子ERG抑制剂（WO-2018093569）、类视黄醇Z受体γ拮抗剂（WO-2018089406）。
表3. BMS公司公开的小分子化合物专利申请
默沙东
在检索时间范围内，默沙东（Merck Sharp & Dohme Corp，MSD）公布了9件小分子化合物新产品专利申请（表4），其中，作用机制与HIV整合酶或蛋白酶相关的有3件，即WO-2018102634、WO-2018102485和WO-2018106519；与甘油二酯O酰基转移酶（Diacylglycerol O acyltransferase 2，DGAT-2）相关的有2件，即WO-2018093696和WO-2018093698；与凝血因子相关的申请有2件，分别为WO-2018093716和WO-2018093695；其他还有游离脂肪酸受体1激动剂（WO-2018106518）、SCN9A钠通道亚单位抑制剂（WO-2018093694）。
表4. 默沙东公开的小分子化合物专利申请
安进公司
安进公司（Amgen Inc）新公布6项专利申请（表5），活性化合物都是属于Apelin受体激动剂（Apelin receptor agonist），目标适应症以肿瘤为主。Apelin受体是一种孤儿G蛋白偶联受体，通过偶联G蛋白进而参与调解下游信号转到通路，因其与血管紧张素Ⅱ型受体相似，因此又被称为血管紧张素相关受体。Apelin受体广泛分布于血管系统与中枢神经系统，成为治疗缺血性心脏病、原发性高血压、心力衰竭等疾病的潜在靶点。新公开的6篇专利申请通式结构相同。
表5. 安进公司公开的小分子化合物专利申请
拜耳公司（Bayer Corp.）新公开4篇发明专利申请（表6），WO-2018104307及WO-2018104305保护的是一类P2X4嘌呤受体拮抗剂，WO-2018087126所涉发明为端锚酶-1及端锚酶-2抑制剂，WO-2018086703保护的是烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂。
罗氏制药（F. Hoffmann-La Roche）新公开4篇发明专利申请（表6）：WO-2018100070、WO-2018087018、WO-2018104419以及WO-2018096159，作用机制分别为受体相互作用蛋白激酶-1抑制剂、β淀粉样蛋白拮抗剂及γ分泌酶抑制剂、γ-氨基丁酸A受体的α5亚基调节剂以及瞬时感受器电位阳离子通道A1抑制剂。
表6. 其他国际公司公开的小分子化合物专利申请
上海海雁医药科技有限公司成立于2011年5月，地处上海市浦东新区张江药谷，是扬子江药业集团的全资子公司和创新药物的研发基地。在检索区间内，海雁医药科技及其母公司扬子江药业集团新公开5篇专利申请（表7），其中WO-2018086589、WO-2018086590和WO-2018086592这3篇均围绕Zeste基因增强子同源物-2抑制剂展开。在CRL-2632体外细胞增殖试验中，WO-2018086589中的化合物Z-177 IC50为0.444 μM。WO-2018086590保护的是磺酰基取代苯并杂环衍生物，WO-2018086592保护的是4,5,6-三取代吲唑衍生物。WO-2018090982保护的是一类苯并二氯烷衍生物，开发用于止痛。WO-2018086591涉及的是一类吡啶胺取代的三环化合物，属于CDK4/6抑制剂。在健康SD大鼠模型中，化合物P-53可穿透血脑屏障，较好的分布于脑中。
表7. 扬子江药业集团与上海海雁医药科技有限公司公开的小分子化合物专利申请
山东罗欣药业集团股份有限公司新申请3篇专利（表8），均围绕Bromodomain结构域结合蛋白（Bromodomain containing protein，BrD），所涉亚型包括BrD2、BrD3及BrD4。另有正大天晴制药、华东理工大学、中国科学院上海药物研究所等企业申请了新的专利并公开，详见表8。
表8. 国内其他几家新公开的小分子化合物专利申请
从公开的专利申请文件可知，检索区间内公开的申请主体比较多样，覆盖肿瘤、神经精神、心血管等多个疾病领域。BMS、默沙东以及安进制药公开申请数量较多，其他企业新公开数量低于6件。我国如扬子江药业、罗欣制药、中科院上海药物研究所等机构也有专利首次公开，公开的化合物结构类型多样，前期研究显示活性显著，期待这些产品在后期研究中能顺利推进，成功走进临床应用。
参考文献
1. 科睿唯安Cortellis数据库，检索日：2018-06-18
2. 欧专局官网，检索日：2018-06-18
始发于微信公众号： 创药网