美国国家药品编码目录在参比制剂可及性方面的应用简介

Brief introduction of the USA national drug code directory and its application in the availability of reference listed drug

中国新药杂志，2019 年第28 卷第3 期

牛剑钊，杨东升，许鸣镝

中国食品药品检定研究院

美国橙皮书收录的参比制剂( ＲLD) 是我国仿制药参比制剂的一个重要参考，因此，其可及性对企业顺利开展仿制药质量和疗效一致性评价工作具有重要影响。

美国国家药品编码( NDC) 是每个药品独特的、3 段式数字形式编号，为该药品的通用标识号，国家药品编码目录收载了进入商品流通领域的所有处方药和非处方药的信息。

本文系统阐述了国家药品编码的组成形式及其目录的发展概况。同时，以我国仿制药参比制剂目录( 第一批) 与美国橙皮书收载的参比制剂为例，介绍了国家药品编码目录在参比制剂可及性方面的应用，可有助于企业查询、辨别和购买参比制剂。

参比制剂( reference listed drug，ＲLD) 是指用于仿制药质量和疗效一致性评价( 以下简称一致性评价) 的对照药品，通常为被仿制的对象［1］。

截至2018 年2 月14 日，我国已发布了13 批仿制药参比制剂目录［2］，除部分已在国内上市的原研药品之外，美国橙皮书即《经过治疗等同性评价批准的药品》［approved drug products with therapeutic equivalence evaluations ( orange book) ］［3］收录的参比制剂是我国仿制药参比制剂的一个重要来源。

在美国，所有进入商业流通领域的药品，包括美国橙皮书中收录的参比制剂在内，均有国家药品编码( national drug code，NDC) ［4］，药品编码本身具有唯一性。

本文对美国国家药品编码目录及其应用进行介绍，可有助于读者查询、辨别和购买源自美国橙皮书的参比制剂。

根据美国联邦食品、药品和化妆品法案( the federal food，drug，and cosmetic act，FD＆C Act) ［5］第510 节的要求，所有注册的药品企业，无论国内还是国外，应当向FDA 提供现行的药品清单，包括其生产、加工、包装或从事其他相关操作涉及的已进入美国商业流通领域的药品。每个药品都有独特的、3段式的数字形式编号，作为该药品的通用标识号，这个编码就是NDC。

FDA 对企业所递交药品清单中的NDC 及相关信息进行整理和筛选，形成NDC 目录［6］，定期向公众发布。

1.1 背景介绍

NDC 目录在美国已经有40 多年的历史，为FDA 监管上市后的药品、生产现场检查、监控短缺药品的可及性等［7］发挥了重要的作用。2009 年6月前，其数据最初是基于老式纸质版的药品注册列表系统( drug registration and listing system，DＲLS) 。

2009 年6 月后，FDA 不再接收纸质形式递交的药品注册列表信息，该类所有信息均要求以电子形式递交到新的电子药品注册列表系统( electronic drug registration and listing system，eDＲLS) ［7 － 9］。

经过2年的过渡和调整，自2011 年6 月1 日起，NDC 目录将数据源转换为新的电子药品注册列表系统( eDＲLS) ，其收录的品种在处方药的基础上，增加了非处方药( over the counter，OTC) ，但不包含未以最终产品形式上市的其他药品，如原料药( active pharmaceutical ingredients，APIs) 、制剂中间体、动物药和血液制品等［4，6］。

为了保证信息的准确性和有效性，FDA 将NDC目录的更新频次，从初期的每月2 次提高至每天1次，并特别注明每个产品最近的更新日期。同时要求药品生产企业在每年的6 和12 月份对递交的药品注册列表进行回顾和更新，避免遗漏产品信息。

如无任何变更产生，FDA 则要求每年的10 ～ 12 月递交无变更声明［4］。

1.2 国家药品编码的组成

NDC 号一般由10 位数字构成，用以标明该产品的厂商号( labeler code) 、产品号( product code) 和包装号( package code) 。

10 位数字通常呈现下列3种结构形式: 4-4-2，5-3-2 或5-4-1，通常印制在药品标签的适当位置［6，9］。

1. 2.1 厂商号

NDC 号的第1 部分为厂商号，由FDA 分配给提出申请的企业，通常为生产商( 包括重包装商和重贴标商) 或经销商( 以自己的商标销

售药品) 。拥有多家生产企业的公司，可以使用同一个厂商号。若已分配厂商号的企业在2 年内没有向FDA 递交任何药品的NDC 列表，该号码将自动失活。

1.2.2 产品号

NDC 号的第2 部分为产品号，通常由厂商自行分配给名下的不同产品，用于区别不同的规格、剂型以及处方组成。不同处方组成或同一处方组成的不同规格，都应给予不同的产品号。对于同一厂商，即使采用相同的处方组成生产规格相同的药品，如果其产品特性( product characteristics)不同，如不同的适应证、处方药和非处方药等，不能共用同一个产品号。

1. 2.3 包装号

NDC 号的第3 部分为包装号，通常由厂商对名下的每个产品号进行分配，用于区别同一产品号下不同包装类型和包装规格的药品。不同的包装号的差别主要体现在不同的包装类型、单位数量。由于我国参比制剂目录并没有明确指定包装类型，所以对源自美国橙皮书收录的参比制剂，可能会有多个产品包装。因此，制药企业在购买参比制剂时，需要考虑在研仿制产品的包装特性，选择合适的参比制剂。

开展仿制药质量和疗效的一致性评价，首先要确定参比制剂。参比制剂确定后，参比制剂的购买就成为能否顺利开展一致性评价研究的首要问题。

NDC 目录收载的信息反映了美国市场上各种药品的销售现状，为了帮助大家了解NDC 目录的使用方法，我们以仿制药参比制剂目录( 第一批) ［10］与美国橙皮书的参比制剂为例，介绍NDC 目录在参比制剂方面的应用。

2.1 目录检索

仿制药参比制剂目录( 第一批) 收录的源于美国橙皮书的参比制剂共涉及5 个品种6 个规格，分别以各参比制剂的商品名为检索词在NDC 目录库［11］中进行检索，并以药品通用名称、规格、持证商等项目进行确认，最终得到要求的NDC 号。

由于仿制药参比制剂目录中并未明确产品的包装，因此同一药品规格，可能因为包装不同而有多个NDC 号， 具体检索结果见表1。

2.2 头孢呋辛酯片( 0.125 g) 的参比制剂

根据表1 的检索结果，我们可以看到头孢呋辛酯片( 0 .125 g) 的参比制剂Ceftin ( 持证商: Glaxo-SmithKline) 在NDC 目录库中并无相应的注册信息，初步判断美国市场上目前可能并没有该产品在售。

为了进一步确认，以商品名“Ceftin”为关键词，在美国已批准药品库( Drugs@ FDA: FDA approved drug products) 进行检索［12］，得知该产品的新药上市申请( new drug applications，NDA) 号为NDA 050605，最初有3 种规格( 0.125，0.250 和0.500 g) 批准，但经查询该药品现行的包装说明书( labeling-package insert)［13］，发现仅有0. 250 和0.500 g 2 种规格，因此可以确认，目前美国市场上并没有该产品0. 125 g的规格在售。

3.1 美国国家药品编码目录的价值

NDC 目录收载了美国上市销售的处方药、非处方药等信息，对于选择、辨别和确定源自美国橙皮书的参比制剂，具有重要的价值。

在仿制药参比制剂目录制定的过程中，通过NDC 目录检索，查询候选参比制剂市场的可及性，可引导企业顺利开展一致性评价工作。药品生产企业可通过NDC 目录的检索，了解参比制剂美国市场销售装情况，并根据NDC号选择、确定和鉴别满足自己使用要求的参比制剂。

3.2 相关问题的建议

分别检索美国橙皮书( 第37 版) ［3］和橙皮书电子数据库( orange book: approved drug products with therapeutic equivalence evaluations) ［14］，头孢呋辛酯片( 0.125 g) 的参比制剂为Ceftin ( 持证商: Glaxo-SmithKline) 的0.125 g 规格，但其标准制剂( reference standard，ＲS) 却是0.500 g 规格。

在美国如果参比制剂的可及性出现问题，仍有相应的标准制剂可以购买时，不影响仿制药的上市申请［15］。

目前，我国药品监管部门对此尚无有明确的规定，当申报企业选择的美国橙皮书参比制剂出现可及性问题时，希望有关部门能尽快制定其他来源的参比制剂。

详见原文：中国新药杂志，2019 年第28 卷第3 期

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