今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国和日本的两位免疫学家，以表彰他们在肿瘤免疫治疗领域（CTLA-4 和 PD-1靶点）做出的卓越贡献。然而，PD-L1 分子的发现者、最早的 PD-1 抗体临床试验推动者、著名华人免疫学家陈列平教授，与诺奖擦肩而过，成为学术界一时间争论的焦点话题。

不过陈列平教授并没有受到影响，很快，他又发现了新的免疫抑制分子 Siglec-15。并在著名期刊《自然·医学》上发布了这一重磅研究成果。

我们知道，正常情况下，人体免疫系统会识别并杀死癌细胞。但狡猾的癌细胞利用“免疫逃逸”机制，让免疫系统误以为它是正常细胞，也就躲过了免疫系统的查杀。PD-1/PD-L1、CTLA-4 等都属于免疫抑制分子。

此次发现的 Siglec-15 是一种新的免疫疗法靶点。

Siglec-15 是一个唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素家族（Siglec family）基因，编码一个非常短的胞外结构域（ECD）。蛋白质序列分析显示，Siglec-15 ECD 包含一个免疫球蛋白可变区（IgV）和一个 2 型恒定区（IgC2）。

让人激动的是，在绝大多数 PD-L1 阴性肿瘤中，Siglec-15 是其主要免疫抑制因子，即该靶点的抗癌作用很可能与PD-1是互斥的。也就是说：对绝大多数肿瘤而言，有 PD-L1 高表达就没有 Siglec-15；有 Siglec-15 高表达就没有 PD-L1。

目前肿瘤免疫治疗的有效率徘徊在 20%左右，而Siglec-15抗体的抗癌作用可能与 PD-1/PD-L1 抗体是互补的，因此那些对 PD-1/PD-L1 抗体不响应的肿瘤，Siglec-15 抗体可能就是它们的克星。

为了在免疫细胞T细胞表面筛选到合适的靶点，研究人员先构建了一个高通量筛选平台(genome-scale T cell activity array, TCAA)，该平台包含超过 6500 个人类基因，编码人类基因组中超过 90%的跨膜蛋白，单个基因在阵列中短暂表达。

经过大规模的筛选，终于发现 Siglec-15 可以持续抑制 T 细胞的活性，并且表现出了满足正常化癌症免疫治疗的主要特征。

TCAA筛选系统图示

研究人员经过分析发现，在多种肿瘤中，Siglec-15mRNA 表达量都上调，例如结肠癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌等。这就暗示 Siglec-15 是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的通路之一，可用于免疫治疗新靶标。

研究人员通过实验证实，阻断 Siglec-15，可以让肿瘤微环境的免疫正常化，且不会引起严重的自身免疫反应。

Siglec-15抑制免疫细胞活性的实验

实验还发现，那些对 PD-1/PD-L1 抗体不响应的肿瘤，Siglec-15 抗体可能就是它们的克星。Siglec-15 抗体的抗癌作用很可能正好与 PD-1 抗体互补。

Siglec-15 抗体在小鼠模型上具有良好的抑制肿瘤生长效果

WT: Siglec-15 正常表达的小鼠；

KO：不表达Siglec-15 的小鼠

NC318 是一种 Siglec-15(S15) 抗体，阻断 S15 有望减少免疫抑制并使免疫应答正常化，从而产生临床相关的抗肿瘤免疫应答。NC318 是 NextCure 公司首个将进入临床试验的免疫疗法，目前，NC318 针对实体瘤的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验已经启动，将针对晚期或转移性实体瘤患者的安全性与耐受性进行评估，同时确定其药理活性与最大耐受剂量。

目前肿瘤免疫疗法打得火热，临床使用情况也卓有成效，可以显著缓解和改善癌症患者病情，可是对于目前现有的主流 PD-(L)1 抗体，仍有相当一部分的患者无法达到预期治疗效果。

而关于 S15 的实验室研究数据表明，Siglec-15 能够以独立于 PD-1/PD-L1 通路的方式调节免疫抑制，这表明 NC318 可能有潜力用于不表达 PD-L1 的患者！用 NC318 阻断 S15 有望减少免疫抑制，并使免疫应答正常化，从而产生临床相关的抗肿瘤免疫应答。

未来，NC318 很大可能将会成为一流的免疫药物，以填补 PD-(L)1 在某些方面的痛点与难点！

参考：Jun Wang 1,5 , Jingwei Sun 1,5 , Linda N. Liu. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nature medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0374-x.