近一个月药物临床研究大事记

经Informa数据库检索，2018年5月11日-2018年6月7日期间，共有59项临床试验取得积极进展（表1，按时间排序），其中有14项Ⅲ期临床试验达到预定终点。下面对部分药物的重要临床试验情况进行介绍。

表1：2018年5月11日~2018年6月7日临床试验有积极进展的药物

Erdafitinib是强生旗下的一款口服泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，目前正在晚期尿路上皮癌患者中进行Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。在今年召开的美国临床肿瘤学学会(ASCO)芝加哥年会上，强生公布了一项关于Erdafitinib对转移或手术无法切除的尿路上皮癌(mUC)及FGFR改变的患者治疗的的临床Ⅱ期研究（BLC2001）结果，这类患者的可用疗法一般预后较差，具有高度的未满足临床需求。

BLC2001是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估Erdafitinib治疗成人局部晚期或mUC患者的疗效和安全性，其中患者肿瘤有特定的FGFR改变。该研究采用药效学指导剂量滴定法对99例患者进行了优化给药方案：Erdafitinib起始剂量为每天8mg，并可根据血清磷酸盐水平将剂量提高至每天9mg。12%的患者未接受过治疗，89%的患者接受过一种或多种治疗，43%的患者接受过两种或两种以上的治疗，78%的患者有内脏转移。确认的总缓解率为40%（RECIST 1.1；3%完全缓解，37%部分缓解），中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为13.8个月。在发生三级不良事件的患者中，最常见的是口腔炎(9%)、手足综合征(5%)和腹泻(4%)。该药在今年3月份获得FDA突破性疗法认定，一项在FGFR突变的晚期尿路上皮癌患者中展开的Erdafitinib与长春氟宁、多西紫杉醇或Pembrolizumab疗效对照临床Ⅲ期试验正在进行中。

Lefamulin是Nabriva Therapeutics公司研发的创新截短侧耳素(pleuromutilin)类抗生素，用于中重度社区获得性细菌性肺炎（CABP）的潜在治疗。它通过与细菌核糖体的肽基转移酶中心(peptidyl transferase center, PTC)相结合，能够抑制细菌的蛋白合成，从而达到抑制细菌生长的效果。临床前研究表明，Lefamulin能够有效地靶向造成呼吸道疾病的病原体，同时细菌不容易对它产生抗性，而且不会因为它而产生对其它类型抗生素的抗性。日前，其关键Ⅲ期临床试验（LEAP 2）达到美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）的所有主要终点，同时表现出良好的耐受性。

LEAP 2研究是全球性随机双盲、双模拟临床Ⅲ期试验，738名CABP患者接受了口服Lefamulin或者口服莫西沙星治疗。试验结果表明，Lefamulin达到了美国FDA设定的主要终点，在意向治疗（intent totreat, ITT）患者群中的早期临床反应（early clinical response, ECR）与莫西沙星相比达到非劣效性。接受5天Lefamulin治疗的患者的ECR为90.8%，而接受7天莫西沙星治疗的患者的ECR同样为90.8%。Lefamulin同时达到了EMA设定的主要终点。在临床试验结束后5～10天内患者基于研究者评估的临床反应（investigator assessment of clinicalresponse, IACR）与莫西沙星相比达到了非劣效性。在修改的意向治疗患者群中，Lefamulin的IACR为87.5%，莫西沙星的IACR为89.1%。在治疗测试中可临床评估患者群(clinically evaluable at test of cure)中，Lefamulin的IACR为89.7%，莫西沙星的IACR为93.6%。此外，Lefamulin也表现出良好的耐受性。

公司预计在2018年第四季度递交Lefamulin的新药上市申请，基于其良好的临床数据，FDA或可批准Lefamulin作为CABP的一线治疗方案。

Keytruda是由Merck研发的首个被FDA批准的PD-1单抗，已被批准的适应症有黑色素瘤、非小细胞肺癌、特定基因突变的实体瘤、霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤及宫颈癌。此外，该药针对其他多种癌症正在临床试验中。在今年召开的ASCO会议上，Keytruda公布了多项临床试验的一线数据，均取得了积极结果，针对食管癌、肾细胞癌及前列腺癌的临床试验取得突破性进展。

在KEYNOTE-199研究中，Keytruda单药治疗多西他赛耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）1～3队列（n=258）的初步结果，显示Keytruda应用于此类患者时具有抗肿瘤活性，可以实现良好的疾病控制率，且安全性尚可。该研究中队列1（C1）和队列2（C1）中分别纳入PD-L1阳性和阴性的基于 RECIST标准可评估病变患者（分别为131例和67例），而队列3（C3）中则纳入存在不可评估病变（以骨转移为主）的患者（60例）。所有患者ECOG PS均为0～2分，且接受过≥1种新型内分泌药物治疗（例如阿比特龙、恩杂鲁胺）和1～2种化疗(包括多西他赛)。患者接受Keytruda治疗（200 mg Q3W)直至发生进展或毒性反应不可耐受。主要终点为ORR。至2017年10月13日，C1～C3患者的中位随访时间分别为 8.1、7.9和11.8个月。结果显示，所有队列中均观察到Keytruda存在抗肿瘤活性，实现疾病控制时间≥6个月的比例为11%。C1和C2中有9%患者实现靶病变部位缩小≥30%，48%患者的靶病变变化介于-30%～+20%之间。在携带BRCA1/2或ATM突变的患者中应答率更高（12%）。C1～C3中3～5级不良事件发生率分别为13%、12%和17%。这是PD-1抑制剂首次在转移性去势抵抗性前列腺癌治疗中显示益处。

在KEYNOTE-046临床研究中，Keytruda联合细胞疗法ADXS-PSA治疗多西他赛耐药的mCRPC，56.8%的患者无疾病进展，40.5%患者出现PSA水平降低。治疗相关不良事件大多是轻度或中度体质症状，如发烧、寒战、僵直、低血压、恶心和疲劳，与免疫激活一致。

卫才和百健合作研发的Elenbecestat是β-分泌酶(BACE)抑制剂，用于阿尔兹海默症（AD）的潜在治疗，目前处于Ⅲ期临床研究中，这是继礼来/阿斯利康Lanabecestat失败后唯一一个处于临床Ⅲ期的BACE抑制剂。

近期，卫才和百健更新了Elenbecestat的一项Ⅱ期临床研究（Study 202）的数据。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、18个月研究，在由AD引起的轻度认知损害（MCI）或因AD引起的轻度至中度痴呆的患者中开展，这些患者经PET筛查证实存在淀粉样病变。研究中，70例患者随机分成4个治疗组，分别接受每日一次Elenbecestat（5mg，15mg，50mg）或安慰剂治疗。在研究期间，Elenbecestat 5mg和15mg治疗组中有超过一半的患者转向50mg治疗组治疗3个月或更长时间。50mg治疗组加上切换至50mg治疗的患者被称为“50mg总组（38例）”，接受Elenbecestat 50mg治疗的中位持续时间约11个月。数据显示，经过18个月的治疗，Elenbecestat表现出可接受的安全性和耐受性。该研究在治疗第18个月时采用淀粉样体PET评估了患者大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的水平以及临床症状方面的功效，数据显示，在50mg总组与安慰剂组相比，50mg总组在大脑Aβ水平表现出了统计学上的显著差异，在CDR-SB方面表现出数值上的小幅度下降，具有潜在的临床上重要差异，但无统计学意义。在评估量表ADCOMS的分析中，50mg总组与安慰剂组观察到了相似的幅度和方向的下降，不过，该研究的目的并不是证实Elenbecestat相对于安慰剂在临床症状的统计学差异。观察到的6种最常见不良事件为接触性皮炎、上呼吸道感染、头痛、腹泻、跌倒和皮炎，未观察到肝毒性的严重不良反应。这是首次在轻度认知损害至中度AD痴呆患者临床研究中证实一种BACE抑制剂可对大脑Aβ水平产生显著的影响。

检索日期内有7个药物临床试验结果不理想，其中3项临床试验已经中止（表2），分别为阿斯利康的哮喘治疗药Fasenra用于慢性阻塞性肺疾病的Ⅲ期研究，强生已上市的抗肿瘤药Darzalex与PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用，包括JNJ-63723283（PD-1单抗）。以下将对部分中止研发的临床试验情况进行介绍。

表2：2018年5月11日-2018年6月7日临床试验结果不佳的药物

Fasenra（benralizumab）是阿斯利康研发的一款单克隆抗体，靶向嗜酸性粒细胞白细胞介素-5（IL-5）受体，可以募集自然杀伤细胞直接、快速地诱导嗜酸性粒细胞几乎完全耗竭。2017年被FDA批准用于12岁及以上嗜酸性粒细胞性重度哮喘患者的附加维持治疗。阿斯利康希望Fasenra适应症扩大到慢性阻塞性肺病领域，备受期待的两项关键性Ⅲ期研究结果于5月份陆续公布，均没有达到预定的临床终点。

这两项临床研究（GALATHEA和TERRANOVA）是随机、双盲、56周安慰剂对照、多中心试验，共有8000多名患者参与，用于评估Fasenra作为双重或三重吸入疗法的附加治疗，与安慰剂组相比，在具有血嗜酸性粒细胞急性增多史的中重度COPD患者治疗中的安全性和有效性。但两项试验均没有达到统计学上显著降低病情恶化的主要终点。

Darzalex（Daratumumab）是强生研发的全球首个上市的靶向CD38的单抗药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。此外，Darzalex也表现出免疫调节作用，通过减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞数量促进肿瘤细胞的死亡。Darzalex于2015年11月首次获批，作为一种单药疗法用于多发性骨髓瘤的三、四线治疗；随后FDA进一步批准Darzalex联合2种标准护理方案（来那度胺+地塞米松，硼替佐米+地塞米松）用于多发性骨髓瘤的二线治疗。

日前，DMC（数据监测委员会）建议终止Daratumumab与抗PD-L1药物Atezolizumab联合疗法临床研究的继续进行。被建议终止的试验为该联合疗法与Atezolizumab单独用药相对照的，用于先前接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。联合治疗与单药治疗相比，没有观察到临床获益，故而建议结束继续研究。除了缺乏获益外，DMC还注意到联合臂中与死亡率有关的事件的数量增加。在多发性骨髓瘤患者中进行的Daratumumab联合PD-1抗体JNJ-63723283（PD-1单抗）的临床Ⅰ期MMY2036研究也被停止。此前，Darzalex针对非霍奇金淋巴瘤、DLBCL、套细胞淋巴瘤也进行过临床试验，目前均已被暂停。

附表：2018年5月11日-2018年6月7日开展新一期临床试验的药物

参考资料：

1. Informa数据库，检索日期：2018年6月19日.

2. ClarivateAnalyticsCortellis数据库，检索日期：2018年6月19日.